基于知識圖譜的中醫藥治療代謝綜合征研究現狀的可視化分析

趙金月,韓宇博,隋艷波,鄒國良,李紅巖,劉 莉

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是一組復雜的代謝紊亂癥候群,臨床以中心性肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常為主要特征[1],是2型糖尿病、心血管疾病、中風、多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝和癌癥的危險因素[2-6]。流行病學數據顯示代謝綜合征的全球患病率高達20%～45%[7],我國約為21.90%[8]。目前西藥治療針對代謝綜合征主要是單靶點、一對一治療為主,中醫藥具有整體觀、多靶點調控的獨特優勢,大量臨床及基礎研究相關文獻龐雜,不利于研究者進行整體把控和熱點追蹤,因此,對該領域進行脈絡梳理具有重要意義。

知識圖譜是多學科理論與計量學分析相結合,顯示知識發展進程與結構關系的一種圖像[9]。CiteSpace和VOSviewer是目前最常用的知識圖譜繪制工具。本研究旨在通過上述兩種可視化軟件,展示中醫藥治療代謝綜合征的研究框架、整體知識結構和發展趨勢,以期幫助研究者更好地了解該領域的研究現狀、前沿趨勢以及當前的研究熱點和模式,為進一步研究提供有價值的信息和參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據服務平臺(WanFang Database)、維普數據庫(VIP)期刊文獻。進入“高級檢索”窗,選擇相關學科分類,CNKI以“中醫學”“中藥學”“中西醫結合”,WanFang Database以“中國醫學”,VIP以“中醫學”,使用主題檢索,輸入“代謝綜合征”OR“胰島素抵抗綜合征”。檢索時限為自建庫至2021年12月31日,檢索時間為2022年3月20日。

1.2 文獻篩選

納入標準:1)中醫藥治療代謝綜合征或胰島素抵抗綜合征為主題的期刊文獻;2)以中醫藥為主要治療方法,可結合其他干預措施;3)題錄信息完整的文獻;4)基礎實驗研究。排除標準:會議報告、健康科普、人物專訪、征稿啟事等文獻;重復發表的文獻。雙人雙機獨立評審,閱讀摘要或全文以減少統計偏差,任何不同意見均要討論并達成共識。具體篩選流程見圖1。

圖1 中醫藥治療代謝綜合征文獻篩選流程與結果

1.3 數據可視化

將最終納入文獻按照CiteSpace和VOSviewer所需格式導出并轉碼。應用CiteSpace 5.7R1對作者、機構進行共現分析,對關鍵詞進行聚類分析和突現分析。時間范圍(time slicing)為1997年1月—2021年12月,時間切片(years per slice)為1,閾值為默認值,剪裁方式(Puning)選擇Pathfinder,Pruning sliced networks和Pruning the merged network。應用VOSviewer 1.6.17軟件對關鍵詞進行共現分析,并結合Pajek 5.14對節點聚類分離以避免堆疊。

2 結 果

2.1 發文量

經篩選共納入文獻1 346篇。1988年Reaven等提出胰島素抵抗綜合征這一術語,1998年世界衛生組織提出了代謝綜合征定義[10]。中醫藥治療代謝綜合征的研究從1997年開始,起步較晚;1997—2004年相關研究較少且其間出現中斷;2005—2010年發文量呈增長趨勢,年均62篇;2011—2021年發文量略有下降,在波動中趨于穩定,年均86篇。詳見圖2。

圖2 1998—2021年中醫藥治療代謝綜合征發文量分布情況

2.2 科研合作

利用CiteSpace軟件繪制中醫藥防治代謝綜合征科研合作網絡圖譜。年輪圖不同顏色代表不同時期發文量,節點數代表作者或機構的個數,節點大小代表作者或機構發文頻次;節點的中介中心性越大則越重要,若中介中心性≥0.1,年輪圖的外圈為紫色;連線的顏色為首次科研合作時間,粗細為科研合作頻次。

2.2.1 文獻作者

1 346篇文獻中共包含696位作者,劉莉發文量最多為39篇,根據普萊斯定律,中醫藥治療代謝綜合征研究領域中核心作者的最低發文量為5篇,由此可得核心作者55位,核心作者發文量320篇,占總發文量的24%,遠低于普萊斯定律50%的標準,表明該領域作者合作松散。詳見表1。

表1 中醫藥治療代謝綜合征發文頻數≥9次的作者分布

中醫藥治療代謝綜合征領域形成了約5個相對穩定的學術團隊,分別為黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院的劉莉、隋艷波團隊,遼寧中醫藥大學的石巖、楊宇峰團隊,福建中醫藥大學的高碧珍、李燦東團隊,廣東省中醫院的陳伯鈞團隊和中國中醫科學院廣安門醫院的仝小林團隊。團隊內部合作緊密,團隊之間缺乏有效的學術交流。詳見圖3。

圖3 中醫藥治療代謝綜合征作者合作網絡分析

2.2.2 研究機構

對代謝綜合征的科研合作機構分析顯示,主要研究機構多為各地大學及附屬醫院。中國中醫科學院、廣州中醫藥大學、中國中醫科學院廣安門醫院、成都中醫藥大學、云南省中醫醫院、上海中醫藥大學、云南中醫藥大學較為重要,其中中國中醫科學院的中介中心性最高為0.16,與山西、廣東等地機構均有合作。黑龍江、福建、山東等地對代謝綜合征研究較多,但多局限于本省大學及附屬醫院之間,跨地區合作相對薄弱。詳表2、表3及圖4。

表2 中醫藥治療代謝綜合征中介中心性居前10位的研究機構

表3 中醫藥治療代謝綜合征發文量居前10位的研究機構

圖4 中醫藥治療代謝綜合征機構合作網絡分析

2.3 關鍵詞

2.3.1 關鍵詞共現

關鍵詞是一篇文章的靈魂,關鍵詞共現分析可以用于探測研究主題,分析研究熱點以及監測某一知識領域的研究前沿變化,排名居前30位的關鍵詞見表4。中醫藥治療代謝綜合征的研究類型主要為中醫臨床研究和機制實驗研究。詳見圖5。代謝綜合征的常見合并癥有多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、冠心病等。中醫臨床研究主要包括辨證論治、名醫經驗、療效觀察、病因病機等。1)在辨證論治上,形成了以痰濕、瘀血為主的單一證型,以痰瘀互結、肝郁脾虛為主的復合證型,活血化瘀、從脾論治為主的中醫治則。2)在治療方法上,以中藥、針灸、耳穴壓豆、穴位埋線為主,中藥單體和中藥復方研究較多,常見的中藥單體有黃連素、姜黃素、葛根素,中藥復方有黃連溫膽湯、益唐康、柴芪湯、二陳湯等。3)在療效評價上,以代謝組分血壓、血糖、血脂等改善為主。機制實驗研究多通過網絡藥理學、基礎實驗等方法,對胰島素抵抗(IR)、肥胖、炎癥反應、氧化應激、遺傳基因、腸道菌群、代謝組學等方面進行研究。

表4 中醫藥治療代謝綜合征頻數居前30位的關鍵詞分布

圖5 中醫藥治療代謝綜合征關鍵詞共現圖譜

2.3.2 關鍵詞聚類

應用CiteSpace軟件對關鍵詞進行聚類分析,得到20個聚類模塊,分為以下兩方面:1)以辨證分型及中醫治法為主的臨床研究(#2中醫藥療法、#10數據挖掘、#13痰濕體質、#14臨床經驗、#15代謝組分、#16主成分分析法)。2)機制研究,包括動物實驗、微生物及分子研究(#0肥胖、#1實驗研究、#3糖脂代謝、#4腎素-血管緊張素系統、#6遺傳基因、#7血脂、#8細胞凋亡、#9發病機制、#11氧化應激、#12凝血功能、#17炎癥反應、#18芝麻素、#19腸道菌群)。詳見圖6。根據聚類結果對代謝綜合征機制研究進行歸納,代謝綜合征發病機制復雜,目前認可的主要有胰島素抵抗、中心性肥胖、炎癥反應、氧化應激、腸道菌群失調、凋亡、遺傳因素。胰島素抵抗是代謝綜合征的核心環節,可促進代謝綜合征各組分發生發展,最終導致冠心病、腦卒中[11]。中心性肥胖是代謝綜合征的始動因素,通過內分泌、炎癥反應和內在信號通路導致胰島素抵抗[12],通過影響血管內皮功能、血管緊張素及交感神經興奮性導致高血壓[13]。在肥胖或營養過剩情況下,脂肪細胞和巨噬細胞分泌白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1等炎性因子,激活炎癥信號通路,促進全身性胰島素抵抗及心血管疾病發生發展。氧化應激是活性氧產生和降解失衡,活性氧參與線粒體損傷,介導炎癥反應和游離脂肪酸生成,并且誘導脂肪合成[14]。腸道菌群和宿主免疫系統之間平衡受損,可導致細菌的腸道轉移和代謝內毒素的發展,從而導致全身性炎癥和胰島素抵抗[15]。凋亡是維持機體穩態,清除受損細胞的重要機制。肝細胞凋亡,則糖脂調節受損,加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。代謝綜合征各組分均表現出明顯的遺傳傾向,2型糖尿病病人一級親屬易出現胰島素抵抗及相關癥狀[16]。許多全基因組關聯研究已確定了90個與高血壓相關的基因組,100多個與肥胖、脂蛋白和脂質水平相關的基因組[17- 18]。中醫藥通過多靶點、多通路、多層次、多途徑調控有效干預上述發病機制,在防治代謝綜合征及并發癥方面彰顯出巨大潛力[19]。

圖6 中醫藥治療代謝綜合征關鍵詞聚類圖譜

2.3.3 關鍵詞突現

基于關鍵詞聚類結果繪制時區圖,展示研究領域內關鍵詞演變情況,同一時區內關鍵詞數量越多,表明該時期產生的技術成果越多。對關鍵詞共現熱度變化進行突現分析,明確領域內研究熱點的更迭狀況,并探測中醫藥治療代謝綜合征的研究前沿,藍線表示時間間隔,紅線表示關鍵詞突現的時間段。

根據文獻回顧得出中醫藥治療代謝綜合征研究的新興趨勢。2010年之前以中醫臨床研究為主,在病因病機上,多從中醫古籍中探討理論依據;在治法上,多為經典處方及名醫經驗,其中突現的養心通脈片是袁肇凱教授長期臨床經驗的總結;在發病機制上,瘦素、腫瘤壞死因子-α為研究熱點。2010年之后,隨著現代醫學研究技術發展,機制研究占據優勢地位,糖脂代謝、炎性因子、腸道菌群從2017年開始突現,并在未來延續前沿趨勢。在代謝組分上,單一組分血糖、血脂的研究成為熱點。在中醫證型及體質上,體質痰瘀互結、痰濕體質的相關研究較多。詳見圖7、圖8。

圖7 中醫藥治療代謝綜合征關鍵詞時區圖譜

3 討 論

3.1 合作分析

近年來,中醫藥治療代謝綜合征的文獻數量總體呈波動上升趨勢,年發文量在2012年達到頂峰,相關研究已經取得了較大進步,并越來越受到醫學界重視。但與其他領域相比,中醫藥治療代謝綜合征的發文量相對較少,表明該研究領域仍處于起步階段,需要長期的發展及探索。中醫藥治療代謝綜合征領域內,劉莉、隋艷波團隊經過實驗研究,證實黃連溫膽湯可改善代謝綜合征大鼠代謝異常及胰島素抵抗,預防早期腎損害,保護血管內皮功能,并將其運用于臨床,療效確切[20]。高碧珍、李燦東團隊主要開展代謝綜合征痰證與遺傳基因及其他指標的相關性研究[21]。石巖、楊宇峰團隊圍繞益唐康展開研究,實驗表明益唐康可降糖、降壓、調脂,改善微循環,增加胰島素敏感性,也運用代謝組學、網絡藥理學等對代謝綜合征進行機制研究[22]。陳伯鈞團隊采用高脂飲食建立肝氣郁結型大鼠模型,認為柴胡疏肝散可調節糖脂代謝,改善胰島素抵抗,延緩動脈粥樣硬化進程[22]。仝小林團隊中藥復方研究較分散,有小陷胸湯加減方、唐敏靈丸、降濁清肝方、開郁清胃顆粒等;并用脾癉理論指導代謝綜合征治療[23]。團隊之間研究方向各有側重,相互合作關系較弱,因此,可建立多中心的科研項目,開展高水平的學術交流,促進學者拓寬視野,深化研究。

3.2 發展趨勢

隨著微生物學的興起,不斷有新的理論提出,腸道菌群作為新的技術分支成為研究熱點。腸道菌群失調可引起腸道短鏈脂肪酸變化,代謝性內毒素血癥、低度全身性炎癥和先天免疫系統激活,可能還有其他尚未發現的因素或媒介,將腸道菌群與代謝綜合征聯系起來,需要更多的研究來闡明決定代謝綜合征進展的飲食-腸道菌群-宿主關系的代謝、細胞和分子機制[24]。中醫藥對代謝綜合征糖脂代謝、炎癥反應的療效評價及作用機制也是研究的前沿。

3.3 建議與展望

針對本研究結果,并結合中醫藥治療代謝綜合征的實際情況,提出以下建議。臨床研究方面:1)代謝綜合征的病因病機、辨證分型及療效判定尚無統一標準,應促進代謝綜合征診療規范形成;2)西藥從單純的降壓、降糖、降脂等單個組分來講起效較快,但中醫藥對改善胰島素敏感性、保護血管內皮功能、調節糖脂代謝等方面療效顯著,因此,可中西醫結合防治代謝綜合征;3)代謝綜合征是多種疾病的危險因素,且發病率逐年上升,運用中醫“治未病”思想,對代謝綜合征病人進行早期干預,防止并發癥產生和靶器官損害;4)開展大樣本、多中心、長周期的隨機對照試驗,目前缺乏高質量的隨機對照試驗,且隨機對照試驗持續時間較短,中醫藥治療代謝綜合征所致并發癥的遠期療效尚不明確,未來的研究應側重于二級和三級預防。目前尚不明確何種因素會加速疾病的發展以及治療的關鍵途徑,對代謝綜合征的長期觀察和各單因素研究可能為探討其機制提供參考。實驗研究方面:1)中醫并無代謝綜合征病名記載,但對其病理表現均有描述。深度挖掘和學習中醫古籍及名醫經驗,運用現代科技手段了解其化學組成,為代謝綜合征的治療提供新思路。2)完善代謝綜合征動物模型制備,采用或結合基因修飾的方法,探討遺傳因素對發病的影響。3)既往機制研究信號通路較為單一,信號轉導途徑缺少串擾關系研究,可設計多條信號通路實驗,并研究信號途徑的串擾關系。4)運用網絡藥理學等生物信息學方法,探尋中藥單體、單味中藥及中藥復方作用于代謝綜合征的靶點及信號通路,為中藥臨床研究提供思路。5)運用代謝組學,對不同證型代謝物質及代謝通路進行研究,為中醫藥診治代謝綜合征提供客觀依據[25]。臨床與實驗研究并非孤立的,基礎研究多為體外實驗,動物模型與實際臨床情況之間還存在較大差距,在人體微環境及遺傳因素作用下,進一步探討中醫藥多靶點、多層次、多途徑的療效機制,使臨床研究和實驗研究有機結合。

盡管本研究選擇了盡可能多的數據庫和主題詞,使檢索更加全面,但仍可能未涵蓋所有文獻,不過這并不影響從文獻中得出結論的可靠性。本研究用知識圖譜軟件對中醫藥治療代謝綜合征進行文獻計量學分析,通過系統統計和總結發現中醫藥治療代謝綜合征效果顯著,然而,如何科學合理地評價中醫藥治療代謝綜合征的療效,明確其具體機制,深入挖掘中醫藥治療代謝綜合征的優勢,是未來需要加強的關鍵問題。