中西藥聯用干預老年單純收縮期高血壓的效益風險評價方法探究

葛 昭,劉春香,張月亮,王賢良

2019年中國心血管病報告指出,60歲以上老年人群高血壓患病率超過50%,其中單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension,ISH)是老年高血壓的常見類型[1]。單純收縮期高血壓是指診室血壓水平收縮壓增高(≥140 mmHg),舒張壓正常或降低(<90 mmHg),脈壓增大(>40 mmHg)[2]。與正常血壓人群比較,發生急性心肌梗死、腦梗死的風險增加2～3倍[3]。

老年單純收縮期高血壓發病的核心機制是動脈粥樣硬化,治療要求是抗血管增生、抗動脈粥樣硬化和擴張血管,有效降低收縮壓,對舒張壓影響小或不產生影響,然而臨床常用抗高血壓藥一般對于收縮壓和舒張壓均有降低的作用[4]。老年單純收縮期高血壓的治療策略重在綜合評價,聯合用藥的目標是血壓控制平穩、利于靶器官保護、生活質量提高、藥物劑量小、不良反應少、兼顧良好的成本-效益比和用藥依從性等[5]。中醫藥具有多途徑、多靶點、多效應的整體治療優勢。研究表明,中藥單獨應用或者中西藥聯用相較于單純的西藥治療老年單純收縮期高血壓能夠顯著降低收縮壓,且舒張壓沒有明顯下降[6],中醫藥有助于改善單純收縮期高血壓癥狀,減少并發癥[7]。但隨著近年中藥不良反應報道的增多,中藥安全性問題日益引起關注,中藥效益風險評估已成為中藥上市后再評價的研究重點。由國外學者提出的多準則決策分析(multi criteria decision analysis,MCDA)概念成為目前眾多藥物效益風險評估方法的基本理念。基于此,本研究擬應用優化MCDA模型探究中西藥聯用干預老年單純收縮期高血壓的效益風險評價方法,綜合評估中藥聯合長效鈣通道阻滯劑(CCB)干預老年單純收縮期高血壓的效益風險。

1 資料與方法

1.1 數據收集與處理

檢索PubMed、the Cochrane Library、EMbase、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫,按納入與排除標準篩選文獻,提取干預措施分別為長效CCB 與長效CCB+中藥干預老年單純收縮期高血壓的隨機對照試驗(RCTs)研究,檢索時限為數據庫建庫至2019年12月31日。文獻納入標準:1)研究類型為RCTs;2)研究對象符合老年單純收縮期高血壓的診斷標準[2];3)干預措施為中藥聯合長效CCB與長效CCB;4)結局指標包括西醫評價指標(理化檢查、體征)、中醫評價指標(癥狀、證候)、生存質量、遠期結局指標(終點事件)、安全性評價指標(血尿常規、肝腎功能、不良事件)、經濟學評價指標(成本-效益)。文獻排除標準:動物研究;綜述性文獻、專家評述等;研究目的為評估藥物作用機制、證候規律等臨床基礎研究;會議論文。

1.2 指標評分及權重

采用系統評價/Meta分析對RCT數據合并處理,并根據療程進行亞組分析。根據Meta分析結果提取效益風險評價指標合并值及95%置信區間(CI),保證提供的指標數值在同一個標準下進行評估,形成數據源表,將效益風險指標的Meta分析結果設為MCDA模型中各指標的實測值,采用固定尺度法,確定每個效益、風險指標的最優值和最差值。采用擺幅置權(swingweighting,SW)給每個效益、風險指標賦予權重。

1.3 應用優化MCDA模型

利用Hiview 3軟件確定評分和,將權重和評分值代入生成效益值、風險值和效益-風險總值,并采用Crystal ball軟件運行蒙特卡洛模擬處理MCDA模型的不確定性,將療程為2周、療程為4周、療程>4周的效益值、風險值、效益-風險總值設定為假設單元,規定不同療程在假設單元差異值為相應的預測單元,根據不同干預措施之間差異值95%CI是否包含0,判定兩者效益風險值有無差異(不包含0,則認為兩者效益風險有差異,反之則無差異)。依據敏感性分析結果,綜合評價長效CCB、長效CCB+中藥干預老年單純收縮期高血壓的效益風險。通過改變風險指標的權重值,觀察Hiview 3軟件中各個選項結果變化,若相對權重的變化范圍超過20%,模型評價結果不發生改變,則認為模型較為穩定,靈敏度高。

2 結 果

2.1 文獻與指標情況

結合納入文獻實際情況,最終確定中西藥聯用干預老年單純收縮期高血壓效益風險指標分別為降壓有效率、診室血壓(收縮壓、舒張壓、脈壓)、24 h動態血壓(日間平均收縮壓、夜間平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均舒張壓)、中醫證候積分及藥物不良反應發生率(面色潮紅發生率、頭暈發生率、水腫發生率、胃腸道反應發生率),納入文獻34篇[8-41],均為臨床RCT,涉及2 357例老年單純收縮期高血壓病人。

2.2 指標的實測值

通過RevMan 5.3軟件對其進行Meta分析,并按照療程進行亞組分析,提取不同療程的長效CCB+中藥的每個效益風險指標的合并數值和95%CI,將各效益風險指標的Meta分析結果設為MCDA模型中對應指標的實測值。詳見表1。

表1 Mata分析結果

2.3 指標的最優值和最差值

根據RevMan 5.3軟件合并的數據及95%CI,確定效益、風險指標的最優值和最差值,詳見表2。

表2 效益、風險指標的最優值和最差值

2.4 權重賦值

本研究所納入的試驗中,均無嚴重不良反應事件發生,因此風險和效益各占50權重;其次,對于二級指標中的效益指標(包括診室血壓、24 h動態血壓、降壓有效率、中醫證候積分),均賦予權重25,其中具體指標“診室收縮壓”是效益指標中對病人血壓改善較為重要,賦予權重50。詳見圖1。

圖1 中西藥聯用不同療程的效益風險指標權重賦值情況

2.5 優化MCDA模型評價結果

2.5.1 優化MCDA模型中各選項的效益值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益值分別為62,75,63。與療程為2周及療程>4周相比,療程為4周時中西藥聯用的療效最好。應用Crystal ball軟件對MCDA模型進行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的效益差分別為:-13[95%CI(-20,-2)]、-1[95%CI(-7,7)],則療程為4周的效益值優于療程為2周差異有統計學意義,療程為2周的效益值優于療程>4周的概率為40.49%;療程為4周與療程>4周的效益值差為12[95%CI(5,21)],即療程為4周的效益值優于療程>4周差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5.2 MCDA模型中各選項的風險值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的風險值分別為76,77,71,其中療程為4周的風險值最大,即療程為4周時中西藥聯用的風險最小,其次為療程為2周。應用Crystal ball軟件對MCDA模型進行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的風險差分別為:-1[95%CI(-10,7)]、5[95%CI(-3,16)],則療程為2周的風險低于療程>4周的概率為42.73%,療程為2周的風險低于療程為4周的概率為87.54%;療程為4周與療程>4周風險值差為6[95%CI(1,12)],即療程為4周的風險低于療程>4周且差異有統計學意義(P<0.05)。

2.5.3 MCDA模型中各選項的效益-風險總值

通過MCDA模型,最終得出療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益-風險值分別為69,76,67,即療程為4周的效益-風險總值最大。應用Crystal ball軟件對MCDA模型進行敏感性分析,得出療程為2周與療程為4周、療程>4周的效益-風險總值差分別為:-7[95%CI(-18,-1)]、2[95%CI(1,12)],則療程為2周的效益-風險總值低于療程為4周且差異有統計學意義(P<0.05),療程為2周的效益-風險總值優于療程>4周且差異有統計學意義(P<0.05);療程為4周與療程>4周效益-風險總值差為9[95%CI(-1,18)],療程為4周的效益-風險總值優于療程>4周的概率為91.6%。

2.5.4 效益指標的靈敏度分析

通過Hiview 3軟件,分析效益指標靈敏度,詳見圖2。垂直紅線表示當前“效益”的相對權重(約為50%),在該權重下,療程為4周是最佳選項。當“效益”的相對權重增加到82%時,療程為4周仍為最佳選項;因效益權重的變化范圍超過20%,模型結果仍未改變,則表明該模型穩定性好,靈敏度高。

圖2 效益指標的靈敏度分析

3 討 論

3.1 老年單純收縮期高血壓的發病機制及治療現狀

老年單純收縮期高血壓的發病機制復雜,目前尚不明確。現認為由血管內皮功能障礙、遺傳因素與飲食習慣等因素引發的動脈粥樣硬化進而導致動脈順應性減低,其中外周血管阻力及動脈僵硬度是發病的主要決定因素。老年單純收縮期高血壓在中醫學中無獨立病名,常將劃歸屬頭痛、眩暈范疇,老年單純收縮期高血壓與肝臟、腎臟關系密切,后期常伴有挾痰、挾瘀之象,可能與陰陽失調和氣血津液運行異常有關,體現為久病入絡、久病血瘀,陰虛陽亢是老年單純收縮期高血壓病因病機的關鍵,發展多出現由陽亢向陰虛陽亢轉變趨勢。痰瘀互結伴隨高血壓的全部病理過程,血瘀證已成為老年單純收縮期高血壓及其他高血壓病研究、治療的新方向。

老年單純收縮期高血壓治療目標是在收縮壓和舒張壓同時達標基礎上降低對靶器官的損害,降低心腦血管事件的發生。中醫學對老年單純收縮期高血壓的認識是不斷演變、豐富與提升的,但目前仍沒有單獨針對老年單純收縮期高血壓相關研究,主要體現在中西醫結合治療方面。中醫治病在治療老年單純收縮期高血壓方面有著不可替代的獨特優勢。

3.2 藥物上市后效益風險評價方法概述

藥物上市后效益風險評價是藥物經濟學在藥品上市后評價中運用的重要方法,是確保用藥安全、有效的重要手段,也是對藥物效益風險不斷認識的動態過程。

目前,應用較為廣泛的藥品效益風險評價方法是MCDA模型。該方法首先確定效益風險指標,按照各指標的重要程度分配權重,給予評分,最后進行比較,得出效益風險比的估值。傳統MCDA模型簡單地選取數據點估計值評價藥品效益風險情況,缺乏對數據的不確定性分析,從而限制其廣泛應用。基于此,歐洲藥品管理局進一步提出將決策理論與概率模擬結合,即采用蒙特卡洛模擬對MCDA模型進行優化。綜合評估中藥的價值,體現中藥作用多靶點的效應指標,反映中藥作用特色和優勢,關注遠期效應,重視病人的體驗和經濟利益,兼顧疾病發展變化的病理機制、藥物間的相互作用。近年來,MCDA模型逐漸應用于中醫藥效益風險評價體系中,如中藥不良反應效益風險評估方法研究、毒性中藥治療疾病的效益風險評價等。

3.3 優化后MCDA模型結果分析

3.3.1 效益分析

對MCDA模型得出的療程為2周、療程為4周及療程>4周的效益值進行排序,在對MCDA模型進行蒙特卡洛模擬后,可得出療程為4周>療程>4周>療程為2周,在對MCDA模型進行蒙特卡洛模擬后,得出療程為4周的效益值優于療程為2周及療程>4周且差異有統計學意義(P<0.05),療程為2周的效益值優于療程>4周的概率為40.49%(P>0.05)。

3.3.2 風險分析

對MCDA模型得出的療程為2周、療程為4周及療程>4周的風險值進行排序,可得出療程>4周>療程為2周>療程為4周,即療程>4周風險最大,療程為4周風險最低。在對MCDA模型進行蒙特卡洛模擬后,得出療程為4周的風險低于療程>4周,且差異有統計學意義。療程為2周的風險低于療程>4周的概率為42.73%,療程為2周的風險低于療程為4周的概率為87.54%,若決策者認為該概率值<95%,則不能認為療程為2周的風險低于療程為4周,因為共有11篇臨床RCT報道了藥品不良反應的情況,其中療程為4周的臨床RCT僅有3篇研究,存在發表偏倚,因此,療程為4周的風險結果可靠性低。

3.3.3 效益-風險分析

應用優化MCDA模型評價結果提示,應用優化MCDA模型綜合評價中藥聯合長效CCB干預老年單純收縮期高血壓的效益-風險,結果顯示:療程為4周的效益-風險總值優于療程為2周(P<0.05);療程為2周的效益-風險總值優于療程>4周(P<0.05);療程為4周的效益-風險總值優于療程>4周的概率為91.6%(P>0.05)。

綜上所述,開展效益-風險評價的最終目的是合理用藥,既能控制病人體征,又盡可能降低病人用藥風險。本研究應用臨床RCT的數據,通過Meta分析,基于優化MCDA模型初步探究出效益指標(降壓有效率、診室血壓、24 h動態血壓、中醫證候積分)和風險指標(藥物不良反應發生率)可用于中藥聯合長效CCB干預老年單純收縮期高血壓的效益風險的評估,為臨床藥物評價提供借鑒。