通心絡膠囊治療腦梗死恢復期有效性及安全性的Meta分析

蘇 揚,崔書克,陳 爽,張 晨,牛 元

腦梗死又稱缺血性腦卒中,是各種腦血管病變使腦部血液循環障礙,導致局部腦組織缺血缺氧性壞死或軟化,可迅速出現相應神經功能缺損癥狀,具有發病急驟、致死率高、致殘率高、復發率高等特點[1]。目前,腦梗死的主要治療方法包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環、腦保護等以及對并發癥、合并癥的處理,在急性期能及時有效地緩解病情進展,但對恢復期癥狀的改善仍有待提高[2-4]。研究表明,腦梗死恢復期的有效治療對于神經功能恢復、減少復發及遠期預后起到關鍵作用[5]。腦梗死恢復期是中醫治療的優勢[3,6],中醫整體觀和中藥雙向調節、多靶點、多層次的特點,在提高臨床療效、改善癥狀、提高預后等方面發揮著積極作用,其獨特優勢已經成為腦梗死綜合治療的重要組成部分[7-8]。

通心絡膠囊是遵循中醫脈絡學說指導組方,經現代工藝技術制成的中成藥,主要由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻等12味中藥組成,具有益氣活血、通絡止痛的功效。現代研究表明,通心絡膠囊對于腦梗死恢復期具有保護血管與神經的作用,通過多成分、多靶點、多環節治療的獨特優勢[9-10]。臨床研究表明,通心絡膠囊治療腦梗死恢復期有較好的療效[11-35],但是缺少大樣本、多中心的隨機對照試驗(RCT)或系統評價進一步提供循證醫學證據,因此,本研究對通心絡膠囊治療腦梗死恢復期進行Meta分析,系統評價其臨床療效及安全性,以期為臨床應用提供循證醫學證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1)研究類型:隨機對照試驗,語種限定為中英文。2)研究對象:明確診斷為腦梗死的病人,病程為恢復期(2周至6個月)。3)干預措施:對照組給予常規西醫治療,常規治療參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2018版)[2]、《中國腦梗死中西醫結合診治指南》(2017版)[3]、《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》(2014版)[4],包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、改善腦循環、腦保護治療、對癥治療(如調脂、降壓、降糖、康復治療)等。試驗組給予通心絡膠囊聯合常規西醫治療。4)結局指標:臨床總有效率、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、腦卒中患者臨床神經功能缺損程度量表(NDS)評分、Barthel指數(BI)評分、Fugl-Meyer運動功能量表(FMS)評分、簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分、不良反應。

1.2 排除標準

數據缺失或有錯誤的研究;內容信息不全的文獻;重復發表的文獻;無法獲取全文的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、維普中文期刊(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、EMbase和 the Cochrane Library數據庫,檢索時限為各數據庫建庫至2022年3月1日,語種設定為中英文,檢索式采用主題詞與自由詞相結合,按照各數據庫的特點設置。中文檢索詞:“腦梗死”“腦梗塞”“腦血栓”“腦缺血”“腦血管病”“卒中”“中風”“通心絡”“通心絡膠囊”。英文檢索詞:“cerebral infarction”“cerebral stroke” “cerebrovascular stroke” “stroke” “apoplexy” “cerebrovascular apoplexy” “cerebrovascular accident” “brain vascular accident” “Tongxinluo” “Tongxinluo capsule” “Tongxinluo Jiaonang”。

1.4 文獻篩選

使用EndNote X9軟件篩選文獻。將檢索獲得的文獻導入EndNote X9,排除重復文獻,閱讀題目和摘要排除不相關文獻,閱讀全文并依據納入與排除標準剔除不符合文獻,最終確定納入分析文獻。篩選過程由2位研究者獨立篩選,第3位研究者審核確定。

1.5 資料提取

使用Word和Excel軟件建立文獻特征表及數據提取表,提取研究資料數據。提取內容包括納入文獻基本信息、研究對象基線特征、干預措施、療程、結局指標、方法學信息等。提取過程由2位研究者獨立提取,第3位研究者核對,如有不一致,則重新閱讀全文并校正。

1.6 文獻質量評價

使用Cochrane手冊的偏倚風險評價工具對納入文獻進行質量評價,評價內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究者與受試者盲法、評價盲法、結果數據完整性、選擇性報告、其他偏倚。按照評價標準將文獻質量分為低風險偏倚、偏倚風險不清楚、高風險偏倚。

1.7 統計學處理

使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險比(RR)表示,連續變量采用均方差(MD)表示,各效應量以95%置信區間(CI)表示,以P<0.05為差異有統計學意義。異質性檢驗以Q檢驗χ2定量分析,P≥0.01,I2≤50%,提示異質性可接受,采用固定效應模型進行Meta分析;P<0.01,I2>50%,提示異質性較大,采用隨機效應模型進行Meta分析。當異質性較大時通過敏感性分析或亞組分析判斷異質性來源。對于納入研究數量≥10項的結局指標使用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索與篩選

共檢索獲得文獻2 399篇,排除重復文獻1 547篇,通過閱讀題目、摘要及全文,剔除不相關及不符合標準文獻827篇,最終納入分析文獻25篇[11-35]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入研究的基本特征

共納入25項[11-35]腦梗死恢復期應用通心絡膠囊治療的臨床隨機對照試驗,總樣本量2 440例,其中,試驗組1 251例,對照組1 189例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質量評價

1)隨機分組的產生:4篇[11,17,21,24]采用隨機數字表,1篇[35]采用計算機隨機方法,均評為“低風險”;2篇[23,25]未提及隨機分組,評為“高風險”;其余研究僅提及隨機分組,未說明具體隨機方法,評為“風險不清楚”。2)分配隱藏:所有研究均未提及是否使用分配隱藏,評為“風險不清楚”。3)研究者與受試者盲法:所有研究均未提及是否對研究人員及受試人員使用盲法,評為“風險不清楚”。4)評價盲法:所有研究均未提及是否對評價人員使用盲法,評為“風險不清楚”。5)結果數據完整性:所有研究結果數據完整,評為“低風險”。6)選擇性報告:所有研究報告了預期結局指標,評為“低風險”。7)其他偏倚:所有研究基線一致、納入及排除標準明確,均未提及其他產生偏倚的問題,評為“低風險”。詳見圖2。

圖2 納入研究的質量評價

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床總有效率

22項研究[11-13,15,17-18,20-35]報道了臨床總有效率。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性可接受(P=0.36,I2=8%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在提高臨床總有效率方面優于對照組,差異有統計學意義[RR=1.19,95%CI(1.15,1.23),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 神經功能缺損評分

7項研究[12-14,21,28,33,35]報道了神經功能缺損評分,其中3項研究[12,33,35]使用NIHSS評分評定,4項研究[13-14,21,28]使用NDS評分評定。根據不同的評分標準分為NIHSS評分組和NDS評分組進行Meta分析。NIHSS評分的3項研究[12,33,35],共納入374例病人,其中試驗組187例,對照組187例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善NIHSS評分方面與對照組差異無統計學意義[MD=-3.08,95%CI(-6.26,0.10),P=0.06]。NDS評分的4項研究[13-14,21,28],共納入379例病人,其中試驗組190例,對照組189例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善NDS評分方面優于對照組,差異有統計學意義[MD=-6.20,95%CI(-8.46,-3.95),P<0.000 01]。

2.4.3 日常生活能力評分

4項研究[12-13,18,21]報道了日常生活能力評分,均使用BI評分評定,共納入343例病人,其中試驗組174例,對照組169例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=93%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善BI評分方面優于對照組,差異有統計學意義[MD=14.29,95%CI(6.93,21.65),P=0.000 1]。

2.4.4 運動功能評分

5項研究[11,16-17,20,29]報道了運動功能評分,均使用FMS量表評定,共納入448例病人,其中試驗組227例,對照組221例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性可接受(P=0.82,I2=0%),采用固定效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善運動功能評分方面優于對照組,差異有統計學意義[MD=5.35,95%CI(3.37,7.33),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組運動功能評分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 認知功能評分

4項研究[11,16,20,29]報道了認知功能評分,均使用MMSE量表評定,共納入382例病人,其中試驗組194例,對照組188例。異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P<0.000 01,I2=92%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組在改善MMSE評分方面與對照組差異無統計學意義[MD=1.72,95%CI(-0.14,3.58),P=0.07]。

2.4.6 不良反應

6項研究[13,19,23-24,31-32]報道了臨床不良反應,其中1項研究[31]報道未發生不良反應,2項研究[24,32]未報道不良反應發生例數,僅提到試驗組偶見胃腸道反應和肝功能異常,對癥處理后緩解,未影響治療結果,3項研究[13,19,23]報道了不良反應發生具體情況,試驗組共發生15例胃腸道反應、3例肝功能異常;對照組共發生6例胃腸道反應、5例肝功能異常,3例輕度頭痛。將這3項研究的不良反應發生率進行Meta分析,異質性檢驗結果顯示,各研究間異質性較大(P=0.10,I2=56%),采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,試驗組與對照組在不良反應發生率方面差異無統計學意義[RR=1.18,95%CI(0.19,7.40),P=0.86]。

2.5 發表偏倚分析

臨床總有效率納入22項研究,對其進行發表偏倚分析,結果顯示,漏斗圖中散點分布較分散,呈不對稱性分布,提示存在發表偏倚的可能。詳見圖5。

圖5 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

腦梗死恢復期的有效干預對于神經功能恢復、減少復發及遠期預后起到關鍵作用[5]。腦梗死的恢復期是中醫治療的優勢,中醫學將腦梗死歸屬“中風”范疇論治,認為其發生主要因內傷積損、情志過極、飲食不節,病機為風、火、痰、瘀、虛,五者相互影響與轉化,引起氣血逆亂,擾動經脈,上沖犯腦,致使血瘀腦脈,恢復期以虛中夾實為主,多見氣虛血瘀、陰虛陽亢,或血少脈澀、陽氣虛微等本虛之象[36]。通心絡膠囊是經現代工藝制成的中成藥,其組方以中醫脈絡學說為指導,方中以人參為君藥,溫煦脈絡,氣旺血行;加入蟲類藥物,水蛭、土鱉蟲化瘀通絡,全蝎、蜈蚣搜風通絡,蟬蛻息風解痙;冰片、降香、檀香辛香入絡,理氣開竅;赤芍涼血活血;乳香活血化瘀。諸藥配合,標本兼顧,起到益氣、活血、通絡的功效[37-38]。通心絡膠囊在臨床應用多年,研究表明,其在腦梗死恢復期的應用主要通過血管保護與神經保護發揮作用,具有保護血腦屏障,改善內皮功能,促進血管新生,改善血液流變學,抗栓,調脂,降低興奮性氨基酸毒性,減輕鈣超載及自由基損傷,抑制細胞凋亡,增加神經因子表達等多種途徑作用機制[9,39],其作為中藥復方制劑具有通過多成分、多靶點、多環節治療的獨特優勢,對腦梗死起到積極有效的作用[40]。

本研究對納入的25項臨床隨機對照試驗進行Meta分析,比較單獨常規西醫治療與聯合通心絡膠囊治療方案對腦梗死恢復期的臨床療效及安全性,結果顯示,聯合通心絡膠囊治療在臨床總有效率、神經功能缺損和NDS評分、日常生活能力BI評分、運動功能FMS評分的結局指標中均優于單獨常規西醫治療,且兩組的不良反應發生率差異無統計學意義,安全性較好。

本研究尚存在一定局限與不足:1)納入文獻的整體質量不高,試驗設計不嚴格,如隨機方案不詳細、未進行樣本量計算、未說明分配隱藏和盲法的實施等,可能影響研究質量;2)納入文獻樣本量較小,均為單中心試驗,可能影響研究結果穩定性;3)納入文獻的通心絡膠囊服用方法基本相同,但療程不同,西醫常規治療不完全相同,部分文獻未詳細說明基礎治療情況,可能導致研究結果出現偏差,這可能是部分結局指標異質性大的原因;4)納入文獻的結局指標較為單一,未進行治療后的遠期隨訪觀察,未來研究還需關注病死率、病殘率、復發率等遠期預后指標;5)研究中報道不良反應情況的文獻較少,未來需進一步進行安全性評價。

綜上所述,現有證據表明,通心絡膠囊治療腦梗死恢復期有一定療效,安全性較好,但納入文獻的整體質量不高,未來仍需要多中心、大樣本、設計嚴格的高質量隨機對照試驗提供循證醫學證據。