依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀早期干預(yù)對(duì)急性冠脈綜合征病人血脂、炎癥介質(zhì)和氧化應(yīng)激的影響

張 慧,董 晉,唐 璐,楊晉靜

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的嚴(yán)重類型之一,嚴(yán)重危害人民生命健康。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)是目前ACS的最有效治療措施,通過(guò)快速開(kāi)通阻塞的冠狀動(dòng)脈,改善心肌缺血,顯著提高了ACS病人的救治率,但ACS病人遠(yuǎn)期發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在,與多種因素有關(guān),比如血脂異常、機(jī)體炎癥水平和氧化應(yīng)激水平。高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是導(dǎo)致 ASCVD 的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。盡管他汀已經(jīng)奠定心血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防調(diào)脂藥物地位,但接受他汀藥物治療的病人仍有66.7%發(fā)生心血管事件,心血管病剩余風(fēng)險(xiǎn)仍然很高,并且他汀不耐受在臨床實(shí)踐中頻頻出現(xiàn),嚴(yán)重影響 LDL-C 達(dá)標(biāo)率。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑是近年來(lái)降脂治療領(lǐng)域的新型藥物,通過(guò)拮抗血漿 PCSK9,解除 PCSK9 與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合,升高LDLR 水平,促進(jìn)血漿LDL-C 的清除,從而降低血漿 LDL-C 濃度[1]。研究表明在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合 PCSK9 抑制劑進(jìn)一步降低心血管病人 LDL-C,并改善心血管預(yù)后[2]。指南建議:在最大他汀耐受基礎(chǔ)上,心肌梗死病人仍需加用PCSK9抑制劑[3]。最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,PCKS9 抑制劑可減輕斑塊炎癥反應(yīng)[4]和氧化應(yīng)激[5],并預(yù)防心肌缺血后血栓形成的作用[6],提示 PCSK9 抑制劑可能為ACS病人帶來(lái)降血脂以外的臨床獲益。本研究觀察行急診PCI的ACS病人早期依洛尤單抗聯(lián)合阿托伐他汀治療對(duì)炎性因子和氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2020年6月—2021年10月就診于山西省心血管病醫(yī)院行急診PCI的80例 ACS病人。所有病人均經(jīng)心電圖、心肌酶、心臟彩超、生化等檢查確診為ACS。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡>80歲;合并心源性休克;合并美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)的心力衰竭、心肌病、擴(kuò)張型心肌病、瓣膜性心臟病;既往使用他汀類藥物治療或?qū)λ∵^(guò)敏或有不良反應(yīng)病人,合并嚴(yán)重感染,嚴(yán)重肝、腎功能不全[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)大于正常上限3倍,估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<30 mL/min]、內(nèi)分泌障礙、惡性腫瘤、嚴(yán)重自身免疫系統(tǒng)疾病;近1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、7 d內(nèi)使用抗凝和抗栓藥物史,近3個(gè)月參加其他試驗(yàn)用藥品的臨床研究和使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的病人。本研究已獲得病人或家屬知情同意。

1.2 分組

通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將入選病人隨機(jī)分為常規(guī)阿托伐他汀組(他汀組)和他汀聯(lián)合依洛尤單抗治療組(聯(lián)合組),每組40例。他汀組入院予阿托伐他汀40 mg,之后繼續(xù)服用該藥物20 mg/d;聯(lián)合組予阿托伐他汀40 mg+依洛尤單抗注射液 140 mg,之后繼續(xù)服用阿托伐他汀20 mg/d。

1.3 治療方案

兩組病人均給予臥床休息、吸氧,冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療,包括阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片或替格瑞洛片、低分子肝素鈉、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、硝酸酯類、β受體阻滯劑。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

于治療前和治療后 7 d分別采集病人空腹靜脈血 2 mL,以 2 500 r/min低溫離心10 min,分裝血漿,-80 ℃冰箱保存。超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)采用比色法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技公司);白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-10水平酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒購(gòu)自 RD 公司。治療后1個(gè)月全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)LDL-C、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床資料比較

他汀組和聯(lián)合組在性別、年齡、高血壓病、ST段抬高性心肌梗死(STEMI)、高脂血癥、糖尿病、早發(fā)冠心病家族史、吸煙、ALT、藥物使用(包括P2Y12拮抗劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類、ACEI/ARB)等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 依洛尤單抗治療前后血脂水平比較

治療后1個(gè)月后,與治療前比較,兩組TC和LDL-C水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與他汀組比較,聯(lián)合組TC和LDL-C水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而HDL-C和TG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂水平比較(±s) 單位:mmol/L

2.3 兩組治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率比較

治療后1個(gè)月,聯(lián)合組LDL-C水平<1.80 mmol/L病人37例,達(dá)標(biāo)率為92.5%,他汀組LDL-C水平<1.80 mmol/L病人14例,達(dá)標(biāo)率為35.0%,兩組LDL-C達(dá)標(biāo)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療前后炎性因子水平比較

與治療前比較,兩組治療后7 d,促炎因子IL-6和TNF-α水平均降低,抗炎因子IL-10水平升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);治療后7 d,與他汀組比較,聯(lián)合組促炎因子IL-6和TNF-α水平均降低,抗炎因子IL-10水平均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組炎性因子水平比較(±s) 單位:pg/mL

2.5 兩組氧化應(yīng)激水平比較

與治療前比較,兩組治療后7 d血漿SOD活性升高,而MDA水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后7 d,與他汀組比較,聯(lián)合組SOD活性均升高,MDA水平降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組SOD和MDA水平比較(±s)

2.6 兩組治療前后肝功能的影響

治療后7 d,ALT較入院時(shí)升高且高于正常值2倍者共5例,分別為他汀組3例,聯(lián)合組2例,兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

ACS是ASCVD的臨床急癥,是危害人民健康的主要疾病之一。血脂異常尤其是升高的 LDL-C 是 ASCVD的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。因此,調(diào)脂治療成為預(yù)防 ASCVD 的重要策略。動(dòng)脈粥樣硬化是多種因素相互作用的炎性病理過(guò)程,免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激不僅可激活內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞活化,同時(shí)與血脂異常等危險(xiǎn)因素相互作用,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)和進(jìn)展。心血管病人有效降低血脂后,仍存在殘余心血管風(fēng)險(xiǎn),其中免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

PCSK9是一種主要由肝臟細(xì)胞表達(dá)分泌的絲氨酸蛋白酶,通過(guò)與細(xì)胞表面的LDLR 結(jié)合導(dǎo)致受體密度下降,從而造成血漿低密度脂蛋白的清除減少,導(dǎo)致血漿LDL-C 水平升高。PCSK9 抑制劑作為新型調(diào)脂藥物可進(jìn)一步降低血漿 LDL-C,并且減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn),改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)急性期 ACS 早期短期在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合 PCSK9 抑制劑治療后,在1個(gè)月時(shí),可進(jìn)一步降低血漿 LDL-C 和 TC 水平,并且 LDL-C 達(dá)標(biāo)率提高。同時(shí),早期 PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀治療降低 ACS 7 d后血漿 IL-6和TNF-α水平,提高 IL-10水平,表明他汀治療基礎(chǔ)上聯(lián)合 PCSK9抑制劑在短期內(nèi)改善病人血漿炎癥水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示,PCSK9敲低可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞極化,改善機(jī)體炎癥狀態(tài),改善心肌重構(gòu)。PCSK9 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌促炎因子 TNF-α 和 IL-6 從而致心肌缺血再灌注損傷[7]。此外,PCSK9 抑制劑具有抗血栓[6]、抗炎[4]、縮小心肌梗死面積和抗心肌重塑的保護(hù)作用[8]。因此,ACS病人早期 PCSK9 抑制劑使用可能通過(guò)抗炎而改善治療效果。

SOD是金屬蛋白酶家族成員,在清除氧自由基和保護(hù)組織損傷中發(fā)揮重要作用[9]。作為一種重要的抗氧化酶,SOD可催化超氧歧化反應(yīng)自由基轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫,后者可被過(guò)氧化氫酶(CAT)和過(guò)氧化物酶(POD)去除。MDA是膜細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化的終極產(chǎn)物之一,它的水平可反映脂質(zhì)過(guò)氧化的程度,間接反映細(xì)胞損傷的程度。ACS病人心肌發(fā)生缺血和再灌注均可引起氧自由的過(guò)度釋放[10],從而降低SOD的自由基清除功能,隨著氧自由基的不斷堆積,MDA水平升高,導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化,急性心肌損傷、線粒體功能受損,從而加重心肌梗死面積,影響缺血心肌預(yù)后[10- 11]。本研究顯示,ACS病人早期使用PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀可通過(guò)降低 ACS病人血漿 MDA 水平,提高 SOD活性。有研究顯示SOD和MDA水平異常變化可以預(yù)測(cè)心臟病的預(yù)后[11-12]。據(jù)報(bào)道,高血壓病人在治療過(guò)程中SOD和MDA水平會(huì)發(fā)生變化,SOD升高,MDA降低。高血壓住院死亡的病人 SOD水平降低,隨著心力衰竭程度加重,SOD活性逐漸降低,MDA水平升高,在心力衰竭存活病人中SOD活性升高,MDA水平降低[13]。SOD和MDA異常還與急性心肌梗死后心律失常的發(fā)生率有關(guān)[14]。因此,早期PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀可能通過(guò)改善 ACS病人的抗氧化應(yīng)激能力,從而減少心律失常等不良心血管事件的發(fā)生。

綜上所述,ACS 病人在他汀基礎(chǔ)上早期聯(lián)合 PCSK9 抑制劑治療可盡早降低LDL-C 水平,提高LDL-C達(dá)標(biāo)率,并通過(guò)改善循環(huán)炎癥環(huán)境和抗氧化應(yīng)激能力,對(duì)缺血心肌產(chǎn)生積極保護(hù)作用,帶來(lái)心血管獲益。本研究局限性在于單中心和小樣本量的數(shù)據(jù),因此結(jié)論的解釋可能具有限制性,將來(lái)需要開(kāi)展多中心、擴(kuò)大樣本量、增加遠(yuǎn)期預(yù)后研究進(jìn)一步證實(shí)。