桂枝茯苓丸加地龍治療腦內微小病變的臨床療效及其危險因素分析

閆振國 ,曹 賀,陳 婡,王長德,胡春梅,王 鋒 ,游 毅,劉笑迎

腦內微小病變的概念源于擴大的血管周圍間隙(virchow-robin space,VRS),主要為頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)T2加權(T2WI)圖像上直徑小于3 mm邊緣整齊、境界清楚、不伴有周圍信號改變的病灶,常見于基底節區、半卵圓中心和中腦[1],其數量與年齡、血管危險因素和其他的小血管疾病具有一定的相關性[2]。有文獻表明,擴大的血管周圍間隙能夠增加缺血性腦卒中(腔隙性腦梗死、腦小血管病變等)、血管性癡呆和阿爾茨海默病的發病風險[3]。曲紅等[4]通過129個月的隨訪發現:腦內微小病變主要分布在基底節上部(95.1%),與多項腦血管病危險因素相關,也是缺血性腦卒中的重要危險因素之一,臨床上可以作為腦梗死的預測因子。因此,預防腦內微小病變的發生也是預防缺血性腦卒中的重要手段之一。本研究基于“消癥通絡”理論采用桂枝茯苓丸加地龍治療腦內微小病變病人,并采用Logistic回歸分析探討其危險因素,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2019年9月—2021年9月就診于上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院腦病科診斷為腦內微小病變病人,依據公式計算樣本量:

其中1-β=Φ(Z-Z1-α/2)+Φ(-Z-Z1-α/2),依據既往臨床研究中對照組阿司匹林對腦內微小病變的有效率為94%,采用試驗組優于對照組的優效性檢驗,確定α=0.025,β=0.1,效能1-β=0.9,界值 Δδ=-0.15。代入公式計算出N1=N2=53例。其中有4例因聯系信息不正確、死亡和其他疾病而退出臨床試驗,最終入組101例,試驗組52例,對照組49例。本研究經上海中醫藥大學附屬上海市中西醫結合醫院倫理委員會批準實施(倫理號:2020-060-1),所有入組病人或委托人均簽署知情同意書,本研究內容符合世界醫學協會《赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1)年齡18～80歲,尚未發生腦血管意外事件,磁共振檢查發現微小病灶;2)影像學檢查標準:選擇基底節區呈Ⅱ型病變[T1WI低、T2WI高、液體衰減反轉恢復等序列(FLAIR)信號]和Ⅲ型病變(T1WI低、T2WI高、FLAIR低信號),且兩側基底節微小病變數合計≥6處[5]。

1.2.2 排除標準

1)影像學提示發生過腦血管意外事件;2)病人治療前或治療中出現相應臨床癥狀;3)腦內腫瘤病人;4)有藥物(阿司匹林/中藥地龍等)過敏不能耐受試驗者;5)有出血風險者;6)孕期或哺乳期病人。

1.2.3 退出標準

本試驗觀察期間,入選病人如出現不良事件或意外事件,或其他可能干預試驗結果的情況,則退出試驗。

1.2.4 脫落標準

1)不能耐受本試驗者;2)試驗中因各種原因拒絕繼續使用試驗藥物者;3)試驗過程中因聯系方式錯誤等原因失聯者;4)試驗過程中因其他疾病死亡者。

1.3 方法

采用PHILIPS(1.5Testa)機拍攝,每例均行軸向常規T1WI、T2WI、FLAIR掃描。所有序列的切片厚度(slice)為5 mm,間隙(gap)為1 mm;矩陣(matrix)為256×256,FOV(Field of View)為240×240。使用PiView STAR軟件,在底片閱讀器上讀取;由2名固定研究人員共同評估。按照腦內微小病變位置和分類計數,≤10個者按實際數目記錄,>10個者按照分級程度記錄>10個(2級)或≥25個(3級)。計數微小病變的數量,按0～9個、10～25個、>25個劃分為低、中、重3個等級。

1.4 治療方案

試驗組予以桂枝茯苓丸加地龍治療,組方:地龍10 g,茯苓10 g,桂枝10 g,牡丹皮10 g,桃仁10 g,芍藥10 g。經本課題組加工成顆粒劑,每次6 g,每日2次,溫水沖服。對照組予以口服阿司匹林腸溶片100 mg(國藥準字:J20130078,拜耳醫藥保健有限公司生產),每日1次。兩組均以6個月為1個療程。觀察期間保證病人基礎疾病用藥方案不變,如有不適及時干預處理。

1.5 觀察指標及療效評價

治療前記錄病人基礎信息(年齡、性別),生活習慣(吸煙史、飲酒史),血管危險因素(高血壓病史、糖尿病病史、高血脂病史);治療前后均進行頭顱磁共振檢查,觀察腦微小病灶的變化(數量和形態);記錄治療前后病人總膽固醇、糖化血紅蛋白、三酰甘油的變化。療效評價:腦內微小病灶減少≥5個為顯效;腦內微小病灶減少<5個,數量和形狀不變為有效;數量或形狀增加為無效。

1.6 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

試驗組,男26例,女26例,年齡(70.75±10.24)歲;對照組,男26例,女23例,年齡(69.73±10.43)歲。兩組年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較 單位:例(%)

2.2 兩組總膽固醇、糖化血紅蛋白、三酰甘油比較

治療前兩組總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白水平比較差異無統計學意義(P>0.05);經過6個月的臨床治療后兩組總膽固醇均有下降,且試驗組優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);糖化血紅蛋白水平試驗組有下降,對照組未見明顯改變,兩組差異有統計學意義(P<0.05);三酰甘油治療前后兩組均差異有統計學意義(P>0.05)。桂枝茯苓丸加地龍治療能夠改善病人總膽固醇和糖化血紅蛋白含量,且優于阿司匹林治療。詳見表2。

表2 兩組糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較(±s)

2.3 兩組腦內微小病變數量比較

治療前試驗組腦內微小病變數量為(15.79±5.89)個,對照組為(16.90±6.30)個,治療后試驗組為(12.60±4.04)個,對照組(14.94±4.58)個,兩組均較治療前有減少,且試驗組優于對照組(P<0.05)。兩組治療結束后,試驗組腦內微小病變顯效14例,有效32例,總有效率為88.46%;對照組腦內微小病變顯效10例,有效23例,總有效率為67.35%。桂枝茯苓丸加地龍治療對腦內微小病變的治療效果優于阿司匹林治療(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.4 腦內微小病變的危險因素分析

為進一步研究腦內微小病變發生的危險因素,對入組病人既往病史(血壓、血脂、血糖),不良生活習慣(吸煙、飲酒)及高齡(以65歲分層)、性別等進一步分析。詳見表4。

表4 腦內微小病變發生情況分類

使用二分類Logistic回歸分析對腦內微小病變的危險因素進行分析,評估病人性別、年齡、吸煙、飲酒、血脂、血糖、血壓等對腦內微小病變發生的影響。該模型解釋了在中重級腦內微小病變發生的77例中,74例預測正確,敏感度為96.1%,特異度為45.8%。表明該模型對腦內微小病變數≥10個的預測效果較好。模型納入7個危險因素,其中性別、吸煙、高脂血癥、糖尿病、高血壓5個變量差異有統計學意義(P<0.05),吸煙病人發生腦內微小病變的風險是未吸煙病人的4.972倍,高脂血癥病人發生的腦內微小病變的風險是無高脂血癥的8.940倍,糖尿病病人發生腦內微小病變的風險是無糖尿病的5.704倍,高血壓病病人發生的腦內微小病變的風險是無高血壓的4.556倍,男性病人發生的腦內微小病變的風險是女性的3.705倍。詳見表5。

表5 腦內微小病變危險因素的Logistic回歸分析

2.5 不良反應發生率

本研究病人未發現有出血、皮下瘀斑瘀點等不良反應,無藥物過敏等出現。

3 討 論

腦內微小病變在中醫學中并無對應病名明確記載,曲紅等[6-7]根據腦內微小病變在頭顱核磁共振上的表現,結合中醫瘀血、痰飲、水濕等病理機制,將其歸類為“有形之邪·癥瘕”范疇。桂枝茯苓丸源于《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治第二十》:“婦人宿有癥病,經斷未及三月,而得漏下不止……所以血不止者,其癥不去故也,當下其癥,桂枝茯苓丸主之”。現代常用于治療子宮內膜炎、內膜異位癥、痛經、子宮肌瘤、盆腔疾病等瘀血阻滯證的婦科疾病。近年來,有文獻表明該方在治療中風、癡呆等腦血管疾病具有良好的臨床療效。候娜娜等[8]運用桂枝茯苓丸加味輔助治療急性腦梗死,研究發現桂枝茯苓丸具有保護病人神經功能,改善神經缺損癥狀,降低血漿神經元特異性烯醇化酶和內皮素-1水平,升高神經營養因子水平和改善凝血功能的作用。桂枝茯苓丸和黃芪建中湯合方可有效改善急性腦梗死病人神經功能缺損及殘障程度,其療效與丁苯酞軟膠囊相當,具有改善側支循環、挽救顱內缺血半暗帶的功效[9]。本研究發現桂枝茯苓丸加地龍顆粒通過降低總膽固醇和糖化血紅蛋白水平,可有效減少和延緩腦內微小病變的進展,進一步證實桂枝茯苓丸加地龍在腦血管病領域的預防價值。現代藥理學表明桂枝茯苓丸具有降低血黏度、降低血脂、調節內分泌系統、控制血壓,抑制大腦缺血后再灌注,抑制C-Fos基因表達,阻斷腦組織水腫的發生,抑制氨基酸興奮而造成的大腦損傷[10-12]。其中桂枝味甘性辛,通經絡而開閉塞,入經絡而達營解郁,具有溫通血脈、助陽化氣的功效,同時還具有擴血管、抗氧化、降血脂的作用[13];茯苓氣平味甘,功擅消痰,利水滲濕,現代藥理研究表明茯苓含有多糖類、三萜類等多種成分,具有抗炎、保肝降脂、抗氧化、改善細胞代謝的作用[14];桃仁味苦性辛,通經絡而化瘀滯,破血瘀而消癥瘕,具有一定的抗血小板聚集、抗纖維化、保護神經等多重藥理作用[15];牡丹皮味苦性辛,善化凝血而破癥,達木郁而清風,使風清熱退而血行瘀消。現代藥理表明,牡丹皮具有緩解及改善缺血性中風的作用[16]。芍藥味酸苦性寒,能舒經通脈,除血痹破堅積消瘢瘕,能激活磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)通路上調Bcl-2蛋白表達水平而抑制神經細胞凋亡和保護神經元[17-18]。地龍性寒味咸,功善循經入絡,破瘀阻而開竅。現代藥理研究表明,地龍具有調節血流速度、抑制血小板聚集、改善動脈硬化、調節微循環,調控血壓、血糖、血脂等多種作用,廣泛應用于腦血管病、驚厥、癲癇、哮喘等疾病治療中[19]。本方桂枝溫經通脈為君,桃仁、牡丹皮、茯苓化痰消癥、活血祛瘀為臣,芍藥、地龍通經活絡為佐使之品,諸藥合用,發揮消癥通絡之效,進而減少腦內微小病變,預防缺血性腦血管病的發生和復發。

腦內微小病變與腔隙性腦梗死在頭顱核磁共振上具有一定的差異,其發病機制可能與淋巴系統體液循環障礙有關,且與年齡、高血壓、性別、睡眠障礙、腦外傷、炎癥等因素有一定相關性[20-21]。資料顯示腦內微小病變與腦卒中、腦小血管病變、認知功能障礙、淀粉樣病變、腦微出血、神經退行性病變等疾病密切相關[22]。黃珊等[23]學者通過對278例腦梗死病人進行分析發現中重度的腦血管周圍間隙擴大是腦梗死復發的獨立危險因素。本研究通過采用Logistic回歸分析對腦內微小病變的危險因素進一步分析表明糖尿病、高血壓、高脂血癥病人的發生率是正常病人的5.704倍、4.556倍和8.940倍;吸煙病人發生率是不吸煙的4.972倍,男性發生的概率是女性的3.705倍,這可能與男性吸煙的人數更多有關。高脂血癥是腦內微小病變發生的一項重要危險因素,其發病機制可能與脂代謝紊亂引起血管內皮損傷有關,血漿中膽固醇、三酰甘油、類脂等脂類的升高能夠增加血液黏度,降低血流速度,影響血管壁的通透性,促使血管硬化,大量的血漿脂蛋白通過內膜,引起巨噬細胞的吞噬功能,誘發平滑肌細胞增生而引起斑塊形成和動脈粥樣硬化,造成腦內微小病變的早期形成[24]。糖尿病導致腦內微小病變可能與胰島素抵抗的形成具有一定的相關性,胰島素抵抗與動脈粥樣硬化具有相關性,是累及小血管病變的主要危險因素,通過改變血管分子水平和細胞水平的病理變化,能夠增加糖尿病病人腔隙性梗死發生率[25]。高血壓是腦微血管病變的一項重要危險因素,靜態下24 h動態血壓變化與腦血管擴大的周圍間隙具有一定相關性,可能與血管的變化導致血管通透性增加,引起纖維組織的變性,血管搏動的力度產生改變,最終抑制組織間液的回流,沉積,形成腦內微小病變[26-28]。本研究發現,通過減低總膽固醇、糖化血紅蛋白水平,能夠減少腦內微小病變的發生,與既往研究腦梗死的復發和糖尿病病史、高血壓病史以及高脂血癥相關,且與總膽固醇的含量密切相關[29]相一致。

本研究顯示,通過采用“消癥通絡”理論指導下的桂枝茯苓丸加地龍干預腦內微小病變,能夠有效降低總膽固醇、糖化血紅蛋白水平,減少腦內微小病變數目;發現性別、吸煙、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史是其重要的危險因素,而飲酒與年齡尚未發現有統計學意義,這可能與本次樣本量偏少,不能發現其陽性臨床意義有關,需今后進一步擴大樣本量和進行流行病學的深入研究。