血清白細胞介素23、血管內皮生長因子與宮頸癌患者臨床預后的相關性

汪 瑩,姚滿紅,劉玉鳳,艾志剛

(河北省唐山市婦幼保健院婦科,河北 唐山 063000)

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤,具有易復發、預后差及病死率高等特點,已成為危害女性健康的重要惡性腫瘤之一。據世界衛生組織發布,宮頸癌發病率為每10萬人中有約13人患病,病死率為每10萬人中有約7人因宮頸癌病死[1]。研究指出,宮頸癌的發生與發展中有腫瘤免疫、新生血管形成等過程的參與[2]。血清白介素(interleukin,IL)-23是一種具有免疫調節活性的細胞因子,研究指出,IL-23可促進干擾素γ、腫瘤壞死因子因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種細胞因子的合成與分泌,進而促進腫瘤進展[3]。血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一種促血管生成因子,大量研究已證實,其在婦科、呼吸科等多種惡性腫瘤中呈高表達,與腫瘤生長、轉移和預后關系尤為密切[4]?；诖?本研究分析血清IL-23、VEGF水平與宮頸癌患者臨床預后的相關性,或更利于早期預測患者預后,并為后續治療提供新靶點?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取醫院2019年1月—2021年1月收治的410例宮頸癌患者。納入標準:宮頸癌符合診斷標準[5],且經宮頸細胞學檢查、宮頸活檢等檢查確診;國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期[6]為ⅠA～ⅡA期;符合手術指征,行手術治療;患者意識清晰,具備一定的交流溝通能力,可配合研究。排除標準:臟器功能不全;合并其他惡性腫瘤;復發和轉移性宮頸癌;有盆腔手術史、陰道手術史;伴有精神障礙、認知障礙。患者及家屬對研究知情,且簽署同意書。410例患者年齡34～60歲,平均(47.02±4.81)歲;體重指數16.70～24.90,平均指數20.47±1.96;FIGO分期:Ⅰ期268例,Ⅱ期142例;病理類型:鱗癌305例,腺癌94例,其他11例。

本研究由醫院倫理委員會審批通過[No:2020倫審第(N-024)號]。

1.2治療方法 A1患者接受宮頸癌根治手術治療,其他分期患者接受宮頸癌根治手術+盆腔淋巴結清掃術治療,術后根據患者病情和實際情況實施相應的輔助放、化療治療。

1.3基線資料和實驗室指標檢測方法 記錄患者一般資料,包括年齡、體重指數、孕次、產次、FIGO分期(Ⅰ期,Ⅱ期)、病理類型(鱗癌,腺癌,其他)、腫瘤直徑(≤4 cm,>4 cm)。

全部患者均于入院當天采集空腹靜脈血4 mL,分為2支試管。①血常規:采用離心機對血液樣本進行離心處理(速度3 000 r/min,離心10 min,半徑8 cm),離心后取血清待檢。使用日本希森美康XN9000全自動血細胞分析儀測定血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白細胞計數(white blood cell,WBC)、紅細胞計數(red blood cell count,RBC)及血小板(blood platelet,PLT)。正常值范圍:Hb:男性120～160 g/L,女性110～150 g/L;RBC:男性(4.0～5.5)×1012/L,女性(3.5～5.0)×1012/L;WBC:成人(4.0～10.0)×109/L;PLT:(100～300)×109/L。②糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinomaantigen,SCC-Ag)、IL-23和VEGF:對血液樣本進行離心處理(速度3 000 r/min,離心10 min,半徑15 cm),離心后取血清待檢。使用德國羅氏E-601全自動生化分析儀測定CA125水平。使用深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司的Maglumi 2000 Plus全自動化學發光儀測定SCC-Ag水平。使用武漢艾迪抗生物科技有限公司的試劑盒,采用酶聯免疫吸附試驗法測定IL-23、VEGF水平。

1.4預后(復發)評估方法 全部患者于出院后均隨訪1年,定期(每3～6個月復查1次)接受婦科檢查、核磁共振檢查、陰道殘端細病理組織活檢等相關檢查。疑似復發的婦科檢查表現:陰道分泌物稀薄、臭味、帶血性,陰道殘端有腫物、接觸性出血,持續性下腹部疼痛,伴有腰骶部疼痛、腹部觸及腫塊且活動性差等。疑似復發的核磁共振檢查表現:可見病灶,且病灶浸潤性生長,形態不規則,周圍有浸潤的表現。若患者經婦科檢查及核磁共振檢查存在疑似復發可能,則取陰道殘端組織進行病理學活檢,活檢結果作為最終的判定標注,活檢為陽性則判定為復發。以復發作為臨床預后的判定標準,確診復發即停止隨訪。將明確復發患者納入預后不良組,剩余患者納入預后良好組。

1.5統計學方法 應用SPSS 25.0軟件處理數據。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗、非參數Mann-WhitneyU檢驗;計數資料比較采用χ2檢驗百分比;COX回歸分析檢驗相關性;受試者工作曲線(receiver operator characteristic curve,ROC)和決策曲線檢驗預測價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床預后情況 截止隨訪結束,全部患者均存活,但410例宮頸癌患者中,有62例復發,復發率為15.12%(62/410)。隨訪時間1～12個月,隨訪時間的中位數(四分位數間距)為12.00(0.00)個月。整體復發函數,縱軸代表復發風險,橫軸代表復發時間,見圖1。

圖1 宮頸癌患者整體復發函數

2.2基線資料、實驗室指標 預后不良組血清IL-23、VEGF、CA125及SCC-Ag水平均高于預后良好組(P<0.05);2組年齡、體重指數、孕次、產次、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑、Hb、WBC、RBC及PLT水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3COX回歸分析 將2.2結果中驗證可能相關的指標作為自變量,建立COX回歸分析,結果顯示,血清SCC-Ag、CA125、IL-23、VEGF水平與宮頸癌患者臨床預后有關,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組基線資料、實驗室指標比較

2.4ROC曲線分析 繪制ROC曲線圖顯示,血清IL-23、VEGF單獨及聯合預測宮頸癌患者臨床預后的AUC均>0.7,均有一定預測價值,但以聯合預測的價值最好。見表3、圖2。

表2 各指標與宮頸癌患者臨床預后相關性的COX回歸分析結果

表3 血清IL-23、VEGF預測宮頸癌患者臨床預后的價值

圖2 血清IL-23、VEGF預測宮頸癌患者臨床預后的ROC曲線圖

2.5決策曲線分析 決策曲線分析結果顯示,在0.10～0.45、0.49～0.59、0.61～0.77的閾值概率區間,血清IL-23、VEGF水平聯合預測宮頸癌臨床預后的凈收益率優于單一血清IL-23、VEGF水平。見圖3。

圖3 血清IL-23、VEGF水平及二者聯合預測宮頸癌患者臨床預后不良風險的決策曲線

3 討 論

作為惡性腫瘤的首選治療手段,手術在宮頸癌治療過程中發揮主要作用,可延長患者生存時間,但部分患者經有效、規范性治療后仍會復發,腫瘤細胞再次生長、擴散和轉移,治療難度提高,生存率低,是影響患者預后的主要原因[7]。據2021年FIGO發表的指南中提出,Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌患者復發率為11%～22%。本組宮頸癌患者的術后復發率為15.12%,在上述研究范圍內,提示宮頸癌患者術后復發風險較高。因此,積極分析與宮頸癌臨床預后相關的指標尤為重要。血清腫瘤標志物是可應用于輔助診斷腫瘤、監測療效和預后評估的指標,宮頸癌主要包括SCC-Ag、CA125等[8]。但因這些腫瘤標志物在某些良性病變中也會發生異常變化,特異度和敏感度較差,且已被臨床公認,故本研究并未對這些腫瘤標志物進行分析。

炎癥與惡性腫瘤的發生、發展密切相關[9]。炎癥刺激可促進腫瘤細胞的增殖,并使腫瘤細胞逃脫機體免疫系統的監控,腫瘤細胞凋亡作用減弱,且炎癥反應中可產生某些促進腫瘤發展的靶向化學因子和細胞因子,并通過旁分泌或自分泌的方式發揮作用,進而確保腫瘤微環境中可有持續不斷的炎癥細胞被募集,促進腫瘤進展[10]。而IL-23是一種已被研究證實的促炎性細胞因子,在2006年,Langowski等[11]研究認為,IL-23可促使CD4+T細胞分泌IL-17,進而募集大量的炎癥細胞,引起和加重炎癥反應。并且,在2016年,邢戀等[12]實驗證明,血清IL-17、IL-23在骨髓瘤患者中均呈高表達,且與Treg細胞水平呈負相關,可促進患者腫瘤細胞的惡性增殖。血管生成也在腫瘤發生、發展發揮了關鍵性作用[13]。腫瘤生長和轉移過程中普遍存在的病理特征即為新生血管形成,新生血管不僅能夠為腫瘤生長提供足夠的營養成分和氧氣,還可為腫瘤的遠處轉移提供通道[14]。而VEGF是最強的血管生成刺激因子,具有增加血管通透性、改變細胞外機制及促進血管形成的作用,已有相關研究證實,VEGF是新生血管形成的關鍵因素,可促進腫瘤生長[15]。基于此,本研究分析了炎癥因子IL-23、血管生成因子VEGF與宮頸癌患者臨床預后的關系,初步比較了預后不良組和預后良好組的基線資料后,發現復發患者血清IL-23、VEGF水平更高,初步證實血清IL-23、VEGF與宮頸癌患者臨床預后存在一定的關系。為了證明這種關系,本研究再次進行了COX回歸分析證實,血清IL-23、VEGF水平與宮頸癌臨床預后有關。探析其中的原因可能是,VEGF可通過絡氨酸激酶受體發揮作用,當其水平升高時,則可誘導新生血管與淋巴管的形成,進而更有利于腫瘤細胞轉移、侵襲和浸潤,增加復發風險,不利于宮頸癌患者的預后[16-17]。并且,VEGF還可誘導降解過程中的多種酶和蛋白,包括基質降解蛋金屬蛋白酶、絲氨酸蛋白酶等,更利于內皮細胞的遷移和增殖,通過多種途徑促進腫瘤新生血管形成,增加宮頸癌術后患者的復發率,影響預后[18-19]。這一結果與林元等[20]研究結論基本一致。目前有關IL-23與宮頸癌的相關研究較少,IL-23在腫瘤發生和進展中的具體作用機制并不明確,根據目前研究分析可能與炎癥反應、腫瘤免疫逃逸等機制有關。在2016年,高俊等[21]研究顯示,宮頸癌上皮內瘤變及宮頸癌患者中的IL-23A水平明顯升高,且IL-23A高表達患者的生存時間明顯縮短,可作為早期預測子宮頸病變的指標。證實了IL-23與宮頸癌發生、發展確實存在一定的關系,但今后還需開展更多針對IL-23在宮頸癌中具體作用機制的深入研究。此外,為了拓寬IL-23、VEGF的應用范圍,本研究還驗證了二者預測宮頸癌患者臨床預后的價值,獲得了較好的結果,說明未來臨床可將二者作為宮頸癌患者臨床預后的早期輔助預測指標,有利于提高預測準確性,及時調整治療方案,或提供新的治療思路,為患者實施VEGF抑制劑等治療措施。

綜上所述,宮頸癌患者臨床預后與血清IL-23、VEGF水平存在一定的關系,二者水平越高,患者復發風險越高,預后則越差,且二者可作為宮頸癌臨床預后的輔助預測方法,具有一定的臨床價值。但對于血清IL-23、VEGF在宮頸癌的發生和發展中的作用機制仍需進一步探析,二者之間是否可能存在相互影響、相互作用的機制尚不明確,未來還需開展更多研究,以為后續診療提供指導。