HPV陰性子宮頸胃型腺癌1例并文獻復習

張云珠 汪清 張愛 王梅 毛亞男 王宇華△

（1上海市浦東新區人民醫院婦科 上海 201299； 2復旦大學附屬婦產科醫院宮頸疾病診療中心 上海 200011）

子宮頸胃型腺癌（gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC）是一種罕見的黏液性子宮頸腺癌變體，宮頸腺癌（usual-type endocervical adenocarcinomas，UEA）約占宮頸癌的20%～25%，近年來發病率不斷上升［1］。在病因學上，G-EAC與HPV感染無關，在形態特征的高分化端有最小偏差腺癌（minimal deviation adenocacinoma，MDA）［2］，預后比HPV相關UEA更差。G-EAC有獨特的流行病學、病理學和分子遺傳學特征，在生物行為學上具有侵襲性，大多數患者發現時已處于晚期，盆腔、腹部和遠處轉移較多見［3］。G-EAC惡性程度高，易漏診和誤診，預后差，需引起重視?，F將上海市浦東新區人民醫院婦科收治的1例G-EAC診治過程報告如下。

病例資料患者，女，39歲，已婚，1-0-1-1。剖宮產，節育器避孕，因“白帶增多2年，下腹脹痛3月余”于2021年10月上旬入院。患者既往月經規則（5/30天），量中等，無痛經史，末次月經：2021年9月26日，近兩年自覺白帶增多。2021年6月中旬來我院門診檢查（首診）。婦科檢查示：外陰已婚式；陰道暢；宮頸肥大、光滑；宮體大小正常，無壓痛；雙側附件區未見明顯異常。查宮頸HPV、液基薄層細胞檢測（thinprep cytologic test，TCT）結果均未見異常，陰道分泌物常規檢測：清潔度Ⅲ度。診斷：陰道炎，給予保婦康栓每晚一粒，陰道用藥治療未進一步檢查及治療。2021年7月下旬因白帶增多癥狀無改善，再次來我院婦科就診。復查宮頸HPV、TCT、陰道分泌物均顯示正常。B超示：內膜厚7 mm，宮頸58 mm，子宮肌層回聲欠均勻，宮頸增大，回聲不均（圖1）。此后患者未來我院復查。2021年10月上旬因取環再次來我院婦科問診，血常規示Hb為46 g/L，收住入院。自訴近3個月下腹部脹痛，白帶明顯增多，體重減輕2.5 kg。婦科檢查示：外陰已婚式；陰道暢，內見大量淘米水樣分泌物；宮頸質硬，桶樣增大，直徑約4.5 cm，表面光滑，外口見節育環尾絲脫出，宮頸口有爛肉樣組織流出，觸之易出血；陰道穹隆質地僵硬，表面光滑，未見明顯病灶；子宮中位，活動可，有輕微壓痛，宮旁未觸及明顯增厚；雙側附件區未觸及明顯異常。入院后再次檢查TCT和HPV均為陰性。腫瘤學指標：鱗狀細胞癌相關抗原0.60 ng/mL，糖類抗原153為18.90 U/mL，糖類抗原199為7.22 U/mL，癌胚抗原CEA為1.7 ng/L，糖類抗原125為43.18 U/mL，人附睪蛋白4為42.2 pmol/L。入院后行陰道鏡檢查，核磁共振檢查示：子宮頸增寬，局限性不均勻DWI信號增高影（約54 mm×63 mm），T1WI信號不均勻減低，T2WI信號不均勻增高，增強后不均勻強化。子宮頸占位，考慮為宮頸惡性腫瘤，盆腔內淋巴結輕度增大（圖2）。10月中旬，陰道鏡活檢病理切片（圖3）示：“宮頸4點”慢性宮頸內膜炎，伴部分黏膜上皮輸卵管化生及不典型性；“宮頸7點、10點”及“搔刮”宮頸腺癌。免疫組化示：腫瘤細胞Bcl-2（-）、CD10（間質+）、CEA（部分+）、ER（少量腺體+）、P16（-）、P53（局灶野生型+）、Vim（間質+）和Ki67（熱點區約50%+）。

圖2 G-EAC患者的核磁共振圖像Fig 2 MRI image of the patient with G-EAC

復旦大學附屬婦產科醫院的病理會診結果：“宮頸7點、10點”宮頸浸潤性腺癌，非HPV相關性胃型，（宮頸管）高分化胃型腺癌。于2021年10月下旬行3D腹腔鏡下廣泛全子宮切除術+雙側輸卵管卵巢切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁淋巴結清掃術（腸系膜下動脈水平）+大網膜切除術。術后病理示：（1）宮頸浸潤性胃型黏液腺癌，癌灶大小7 cm×6 cm×3.5 cm，浸潤宮頸全層達外側壁，癌灶侵犯神經，廣泛脈管內見癌栓；癌灶向上侵犯下段子宮內膜及肌層，向下侵犯陰道壁深纖維間質，陰道壁纖維間質脈管內見癌栓。雙側宮旁組織及陰道壁切緣均未見癌累及2增生期子宮內膜。（2）雙側輸卵管未見病變。（3）雙側卵巢未見病變。（4）雙側盆腔和雙側髂總淋巴結共17枚，右側盆腔7枚中4枚見腺癌轉移，左側盆腔7枚中4枚見腺癌轉移，其中1枚伴結外侵犯。（5）腹主動脈旁淋巴結10枚中2枚見腺癌轉移。（6）子宮表面病灶平滑肌瘤。（7）大網膜脂肪組織未見癌累及。免疫組化結果示：AE1/AE3/CD31（脈管內見癌栓）、AE1/AE3/D240（脈管內見癌栓）、P16（-）、53（野生表型）、P63（-）、Ki-67（+，60%）、HPV高危型（-）。術后診斷：宮頸胃型腺癌ⅢC2期/T2aN2aM0。術后序貫TC方案化療及放療，隨訪患者一般情況好。

討論

G-EAC的臨床表現 G-EAC早期無明顯癥狀，子宮頸表現為外觀肥大，外口光滑或伴有糜爛狀，多位于宮頸管中上部，形成“桶狀”宮頸，無肉眼可見的外生性病灶，中晚期主要癥狀是陰道內水樣分泌物、黏液分泌物量多，可伴有下腹部疼痛，病程數月至數年。Hirai等［4］報道了6例G-EAC患者都有陰道內黏液分泌物量多。Hino等［5］提出G-EAC患者可能會有陰道內不規則出血及異常水樣分泌物排出。G-EAC通常和HPV感染無關，臨床表現不同于UEA，而與卵巢癌的癥狀和體征相近似。GEAC具有高侵襲性，絕大多數患者確診時已處于晚期，常規化療效果欠佳，預后較UEA差［3，6-7］。

G-EAC的診斷標準 G-EAC極易誤診，主要是以臨床病理學診斷為確診依據。G-EAC診斷一般采用Kojima等［8］提出的3條形態學標準：（1）具備豐富的黏液性胞質，（2）透明或嗜酸性胞質，（3）胞界清楚。G-EAC與良性腫瘤外觀相似，超聲及MRI不能明確診斷，一般僅用于評估腫瘤是否轉移［9］。病理學是診斷G-EAC的金標準，需進行深部活檢或宮頸錐形切除。G-EAC看似良性腫瘤的外觀可能造成臨床醫師對腫瘤浸潤程度和病理階段的錯誤評估［10］。

G-EAC需要和以下3種情況相鑒別。（1）正常的宮頸：腺體呈分支狀，受到炎癥等刺激時會出現相應變化，但不會有G-EAC的小葉狀結構及胃型分化特征。（2）良性宮頸腺性病變：出現胃型分化的腺體，但不會有核分裂和細胞核異型性，而G-EAC可見明顯腺體浸潤，侵犯血管和神經，不典型的葉狀宮頸內膜腺體增生可能是G-EAC病變先兆；組織學診斷提示病變的形態學梯度：正常宮頸、良性宮頸腺性病變、G-EAC。（3）胃型原位腺癌：無間質浸潤。G-EAC表現為高分化黏液性腺癌，因此在組織形態學上與子宮內膜、卵巢或者胃腸道來源的高分化黏液性腺癌相類似［10-11］。

G-EAC胃型MDA的治療現狀 目前尚無針對G-EAC的治療推薦，但考慮到G-EAC的高侵襲性，不推薦保留生育功能和保留卵巢。最新指南建議G-EAC早期患者選擇積極手術治療，術中全面探查盆腔、腹腔，行廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結切除±腹主動脈旁淋巴結切除術，術中建議行雙側輸卵管、卵巢、闌尾、大網膜及盆腹腔內轉移病變切除術，注意腹膜種植病變的處理。依據術中情況和術后病理選擇術后輔助治療，如有淋巴結陽性、宮旁浸潤、切緣陽性等高危因素，則術后補充放化療；中危因素按照“Sedlis標準”，補充放療±含鉑藥物同期化療；腺癌腫瘤組織學類型也可作為中危因素之一，G-EAC惡性程度高，易遠處轉移，可放寬術后放化療指征。鑒于G-EAC與宮頸小細胞神經內分泌癌的生物學行為特征類似，建議參照美國國立綜合癌癥網絡子宮頸癌臨床實踐指南2021年（第1版）中新增的對子宮頸小細胞神經內分泌癌的治療推薦：患者無論首選手術還是放療，都建議補充化療。對于G-EAC復發患者，化療的緩解率與UEA相似［36.8%（7/19）vs.32.0%（8/25）］；放療的緩解率低于UEA［50.0%（6/12）vs.81.8%（9/11）］［11-14］。

G-EAC的誤診分析 分析G-EAC的誤診原因如下：（1）發病率低，臨床醫師缺乏判斷經驗；（2）臨床癥狀不典型，HPV陰性和TCT結果正常，未引起臨床醫師的重視；（3）臨床醫師過度依賴輔助檢查，而忽略婦科檢查。本例接診醫師對于白帶異常增多缺乏警覺性，依賴宮頸TCT、HPV檢查及B超，而B超對于早期癥狀的診斷較差，對于治療后癥狀無改善也未做進一步分析，未重視宮頸膨大和婦科檢查，未行進一步診療措施，如盆腔增強MRI檢查、陰道鏡檢查或轉診至上級醫院。

綜上所述，G-EAC臨床罕見，病灶隱匿，癥狀不典型，首診婦科醫師不能憑細胞學及HPV陰性結果就排除UEA的可能性。當白帶量多，常規治療無效，查體發現宮頸異常增大或B超等影像學檢查提示宮頸明顯增大，應及時行陰道鏡檢查、活檢或搔刮病理，可提高診斷率。基層醫院要加強三級診療程序，及時轉診至上級醫院。

作者貢獻聲明張云珠 研究設計，論文撰寫和修訂，數據采集。汪清，王梅 研究指導。張愛研究設計。毛亞男 論文修訂。王宇華 病史收集和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。