不同劑量氨甲環酸減少全膝關節置換術圍手術期失血的臨床效果

劉 巍 李桂石 丁 浩 王京生

1.濱州醫學院煙臺附屬醫院關節外科，山東煙臺 264000；2.煙臺毓璜頂醫院關節外科，山東煙臺 264000；3.濱州醫學院附屬萊州人民醫院關節外科，山東煙臺 264000

全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療終末期膝關節骨性關節炎最直接有效的外科手段，可以矯正畸形、減輕疼痛、矯正下肢力線[1]。盡管TKA 是一種較成功的外科手術，但圍手術期失血仍是關節外科醫生比較困擾的問題，相關文獻表明，10%～69%的病例仍發生出血性術后貧血，其中隱性失血（hidden blood loss，HBL）約占總失血（total blood loss，TBL）的60%并導致術后炎癥、下肢腫脹和疼痛[2]。因此，加強圍手術期血液管理利于改善患者預后。抗纖溶藥物氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的賴氨酸衍生物，具有較好的止血作用，其療效得到了廣泛認可[3-4]，但TXA 的最佳給藥劑量、給藥方式仍存在爭議。本研究比較不同劑量TXA 對TKA 圍手術期失血量、凝血功能、炎癥反應、血栓形成及術后傷口并發癥的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年1 月于濱州醫學院煙臺附屬醫院（本院）治療的80 例TKA 的患者為研究對象。納入標準：①因膝關節骨關節炎行TKA；②依據《中國骨關節炎診療指南（2018 年版）》[5]診斷為膝關節骨性關節炎。排除標準：①相關收集指標不全者；②TXA 使用方案不符合本研究方案者；③同時行雙側TKA。根據TXA 的應用劑量分為高劑量組（A 組）和低劑量組（B 組），每組各40例。A 組：男15 例，女25 例；年齡53 ～79 歲，平均（66.40±7.20）歲；體重指數17.78 ～35.64 kg/m2，平均（26.22±3.90）kg/m2；手術時間50 ～100 min，平均（68.38±13.22）min。B 組：男12 例，女28 例；年齡55 ～81 歲，平均（67.83±6.30）歲；體重指數17.99 ～35.65 kg/m2，平均（26.57±4.57）kg/m2；手術時間40 ～100 min，平均（69.38±11.22）min。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，且本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

B 組患者采用全身麻醉，由同一治療團隊實施手術，體位選取仰臥位，于術前30 min 靜脈滴注20 mg/kg TXA（瑞陽制藥股份有限公司；國藥準字 H37021992，規格：5 ml ∶0.25 g）。采用髕旁內側入路，選擇德國Link 公司骨水泥后穩定型假體，關閉切口前關節腔內注射1 g TXA，術后引流管夾閉4 h 并在術后第1 天拔出，應用抗生素預防感染，低分子肝素（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，國藥準字H20140281，規格：0.4 ml ∶4250 UaXa）預防下肢靜脈血栓形成，指導患者進行踝泵鍛煉。出院后口服利伐沙班（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213381，規格：15 mg），每日1 片，共2 周，隨訪2 周。若發現深靜脈血栓形成，將利伐沙班改為治療量。血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＜70 g/L 或Hb 為70 ～100 g/L 伴有貧血相關癥狀，如頭暈、心悸、呼吸急促或運動耐受性降低的患者需輸血治療。

A 組患者在術前30 min 靜脈滴注50 mg/kg TXA，其余治療方法同B 組。

1.3 觀察指標及評價標準

記錄兩組患者術后第1 天Hb、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）、凝血酶原時間（ prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體、術后引流量（drainage volume，DV）、術后第3 天Hb，手術時間、術后住院時間（length of hospital，LOH）、術后傷口并發癥、術后下肢靜脈血栓情況。依據Nadle 公式和Gross 方程[6]計算術前血容量（patient blood volume，PBV），PBV=K1×身高（m）3+K2×體重（kg）+K3；女性：K1=0.3561，K2=0.03308，K3=0.1833；男性：K1=0.3669，K2=0.03219，K3=0.6041。通過Gross 方程計算HBL，HBL=TBL- 顯性失血量，TBL=PBV×（HCT術前- HCT術后3d）/HCT平均值，HCT平均值=（HCT術前+HCT術后3d） /2。顯性失血量=術中失血量+術后引流量。

1.4 統計學方法

應用SPSS 26.00 統計學軟件進行數據處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者圍手術期血液學檢查比較

A 組TBL、HBL、DV 均少于B 組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組患者術前Hb 比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；A 組術后第1、3 天Hb 均高于B 組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。兩組術前CRP、D-二聚體、PT、APTT 比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；A 組術后第1 天CRP、D-二聚體、PT、APTT 均低于B 組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者圍手術期血液學檢查比較（）

表1 兩組患者圍手術期血液學檢查比較（）

注 與術前比較，aP ＜ 0.05；TBL：總失血量；HBL：隱性失血量；Hb：血紅蛋白；DV：術后引流量；CRP：C-反應蛋白；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血酶原時間

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2.2 兩組患者LOH、術后傷口并發癥、術后下肢靜脈血栓情況比較

A 組傷口周圍紅腫1 例，B 組2 例，兩組術后傷口并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）；術后5 d 復查下肢靜脈彩色超聲檢查，A 組出現2 例血栓，B 組出現3 例血栓，兩組均為肌間靜脈血栓，口服利伐沙班3 個月后治愈，均無深靜脈血栓形成；A 組LOH 少于B 組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；兩組均無輸血病例。見表2。

表2 兩組患者LOH、術后傷口并發癥、術后下肢靜脈血栓情況比較

3 討論

TKA 是治療終末期膝關節骨性關節炎的最有效方法[7]。但TKA 圍手術期伴隨著大量失血，嚴重者可發生失血性休克。復習相關文獻[8-9]，大多數研究TXA 的劑量為15 ～30 mg/kg，隨著劑量的增加，止血效果隨之增強。但因缺乏初次單側TKA 中單次使用大劑量TXA 的報道，故本研究采用20 mg/kg及50 mg/kg 劑量TXA 進行對比研究。

研究表明，圍手術期TBL 的90%發生在術后24 h 內，主要由纖溶亢進引起[10]。纖溶酶原抑制劑TXA 是一種賴氨酸衍生物，通過抑制纖溶酶對纖維蛋白的作用來靶向阻斷凝血級聯反應，從而防止纖維蛋白的分解并減少失血量和持續時間[9]。TXA有多種用藥方式，但最佳給藥方式及給藥劑量仍存在爭議。LEI 等[11]研究表明60 mg/kg 的高初始劑量可以進一步減少圍手術期失血。但此類研究并未明確TXA 的止血效用是由于劑量增加還是由于使用時間的延長。本研究中，A 組TBL、HBL、DV、D-二聚體、PT、APTT 均低于B 組（P＜ 0.05），TXA 的生物半衰期約為3 h，維持體內止血所需的TXA 最低血清濃度為10 mg/L[12]，根據TXA 藥物代謝動力學研究[13]，A 組在術后6 h 有效濃度仍然高于10 mg/L，而B 組則不足。此外，纖溶亢進在術后6 h達到峰值，并將維持約18 h[14]。在其峰值時A 組的止血效果更好。HBL 由大量血液外滲到解剖第三間隙形成的，ZHANG 等[15]研究表明，HBL 的降低與TKA 后抑制纖維蛋白溶解相關，當提高TXA 初始劑量時將抑制術后纖維蛋白溶解從而減少HBL。此外，TXA 在一定程度上影響了機體凝血功能，改善凝血因子濃度，減輕術后高凝狀態。安全性方面，兩組在術后均未發現癥狀性血栓栓塞，肺栓塞等并發癥，與既往研究相同[16]，由此可見，TXA 的安全性仍然值得肯定。另一方面，本研究全程使用止血帶，但由于纖維蛋白溶解被手術創傷激活，止血帶可進一步激發纖溶亢進，增加術后失血，因此止血帶的使用對本研究結果會產生一定影響，但影響程度無法評估。

關于引流裝置，唐健等[17]發現，引流裝置留置時間延長時，沿引流管發生逆行感染的概率將升高。本研究中，兩組患者均在術后24 h 拔出引流管且未發現關節內感染等并發癥，表明及早拆除引流裝置可以有效避免逆行感染等不良反應的發生。抗炎方面，ROBSON 等[18]研究中D-二聚體片段暴露于單核生物會引發白介素（interleukin，IL）-6 的合成和釋放。而TXA 可以阻斷上述途徑，對減少術區炎癥反應和感染具有協同作用。本研究中，A 組術后第3 天CRP 及LOH 低于B 組，提示當劑量增加時，TXA 的抗炎和止血作用隨之增強，可以減少抗生素和異體輸血的應用，有利于改善患者預后，減少LOH。本研究僅對不同劑量TXA 進行對比研究，但臨床中TXA 的用法和用量有更多的使用方式，以后仍需更大樣本量的研究來分析不同使用方式的TXA 的有效性和安全性。

綜上所述，50 mg/kg 劑量的TXA 可進一步減少圍手術期失血量、改善凝血功能、縮短術后LOH、減輕術后炎癥反應且不增加靜脈血栓栓塞癥的風險。