血脂康膠囊與常用他汀單藥治療高脂血癥網(wǎng)狀meta分析

楊 柳

北京國(guó)際醫(yī)療中心印刷學(xué)院門診部，北京 100125

近年來(lái)我國(guó)老齡化人口增加，高脂血癥發(fā)病率逐年上升，有年輕化表現(xiàn)。他汀類藥物被證明是防治高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（athrosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的基石。心血管病防治指南證實(shí)，他汀類藥物在ASCVD 二級(jí)預(yù)防中有積極作用。與西方人相比，我國(guó)人群口服他汀藥物不良反應(yīng)較多。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)道，血脂康可以顯著降低血液低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平，延緩動(dòng)脈硬化，安全性高。研究檢索近年來(lái)發(fā)表文獻(xiàn)，定量分析血脂康和他汀類降脂藥降血脂作用強(qiáng)度。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、VIP、WanFang database、SinoMed、Cochrane Library，收集血脂康與不同他汀類藥物治療高脂血癥的臨床觀察，檢索年限為從建庫(kù)至2021 年6 月。中文檢索關(guān)鍵詞為“高脂血癥”或“辛伐他汀”或“血脂康”或“阿托伐他汀”或“瑞舒伐他汀”或“洛伐他汀”或“氟伐他汀”或“匹伐他汀”或“普伐他汀”。英文檢索主題詞為“hyperlipidemia”O(jiān)R“simvastatin”O(jiān)R“atorvastatin”O(jiān)R“Xuezhikang”O(jiān)R“rosuvastatin”O(jiān)R“l(fā)ovastatin”O(jiān)R“fluvastatin”O(jiān)R“pitavastatin”O(jiān)R“pravastatin”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和回顧性隊(duì)列研究；②研究對(duì)象為高脂血癥人群，所納入對(duì)象符合《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)，性別、種族不限；③干預(yù)措施均為單藥治療，討論血脂康膠囊與常用他汀藥物；④結(jié)局指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文章非中、英文；②各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)；③實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不清晰。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)Stata 16.0 軟件比較不同干預(yù)措施間的降血脂強(qiáng)度。評(píng)價(jià)網(wǎng)狀meta 分析各研究一致性，采用點(diǎn)分法，根據(jù)結(jié)果采用不同模型計(jì)算。Stata 軟件中I2檢驗(yàn)判斷各研究間異質(zhì)性。網(wǎng)狀meta 分析比較各藥物作用強(qiáng)度，以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)算各干預(yù)措施累計(jì)概率排名曲線下面積（SUCRA），比較各干預(yù)措施療效。采用漏斗圖呈現(xiàn)研究發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 篩選結(jié)果

篩選流程見(jiàn)圖1，最終納入文獻(xiàn)34 篇[2-35]。干預(yù)措施涉及血脂康膠囊、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)33 篇[2-19，21-35]為RCT，均未描述隨機(jī)分配方案。所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，0 個(gè)研究有退出情況，1 篇文獻(xiàn)為回顧性隊(duì)列研究[20]，見(jiàn)圖2 ～3。

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 TC的網(wǎng)狀meta分析

2.3.1 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 隨機(jī)效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta 分析預(yù)測(cè)區(qū)間圖顯示與血脂康比較，7 種他汀類藥物降低TC 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），各種他汀類藥物降低T C 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.3.2 網(wǎng)狀meta 分析排序結(jié)果 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示見(jiàn)圖4。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：阿托伐他汀（84.1%）＞瑞舒伐他汀（62.1%）＞洛伐他汀（56.2%）＞匹伐他汀（54.8%）＞血脂康膠囊（46.4%）＞氟伐他汀（43.5%）＞普伐他汀（28.1%）＞辛伐他汀（24.9%）。

圖4 不同干預(yù)措施干預(yù)TC 的SUCRA 排序圖

2.3.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè)繪制漏斗圖 漏斗圖基本對(duì)稱，研究間發(fā)表偏倚較大，有分布于漏斗之外散點(diǎn)存在，見(jiàn)圖5。

2.4 TG的網(wǎng)狀meta分析

2.4.1 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 隨機(jī)效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta 分析預(yù)測(cè)區(qū)間圖顯示與血脂康比較，7 種他汀類藥物降低TG 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），各種他汀類藥物降低TG 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.4.2 網(wǎng)狀meta 分析排序結(jié)果 34 項(xiàng)研究中有33[2-7，9-35]項(xiàng)涉及TG。結(jié)果采用SUCRA 圖顯示，見(jiàn)圖6。網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示：普伐他汀（81.8%）＞瑞舒伐他汀（78.9%）＞阿托伐他汀（68.2%）＞血脂康膠囊（47.1%）＞氟伐他汀（40.3%）＞匹伐他汀（28.5%）=辛伐他汀（28.5%）＞洛伐他汀（26.8%）。2.4.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè)繪制漏斗圖 研究間發(fā)表偏倚較大，異質(zhì)性較大，按照隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算統(tǒng)計(jì)量，見(jiàn)圖7。

圖6 不同干預(yù)措施干預(yù)TG 的SUCRA 排序圖

圖7 不同干預(yù)措施干預(yù)TG 的漏斗圖

2.5 LDL-C的網(wǎng)狀meta分析

2.5.1 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 隨機(jī)效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta 分析預(yù)測(cè)區(qū)間圖顯示與血脂康比較，7 種他汀類藥物降低LDL-C 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），各種他汀類藥物降低LDL-C 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.5.2 網(wǎng)狀meta 分析排序結(jié)果 采用SUCRA 顯示，見(jiàn)圖8。網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示：瑞舒伐他汀（80.9%）＞阿托伐他汀（77.3%）＞洛伐他汀（60.3%）＞匹伐他汀（43.4%）＞血脂康膠囊（43.1%）＞氟伐他汀（39.1%）＞普伐他汀（30.7%）＞辛伐他汀（25.3%）。2.5.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè)繪制漏斗圖 發(fā)表偏倚較大，很多散點(diǎn)分布于漏斗之外，見(jiàn)圖9。

圖8 不同干預(yù)措施干預(yù)LDL-C 的SUCRA 排序圖

圖9 不同干預(yù)措施干預(yù)LDL-C 的漏斗圖

2.6 HDL-C的網(wǎng)狀meta分析

2.6.1 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果 隨機(jī)效應(yīng)模型網(wǎng)狀meta 分析預(yù)測(cè)區(qū)間圖顯示與血脂康比較，7 種他汀類藥物降低HDL-C 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），各種他汀類藥物降低HDL-C 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

2.6.2 網(wǎng)狀meta 分析排序結(jié)果 采用SUCRA 顯示，見(jiàn)圖10。網(wǎng)狀meta 分析顯示：瑞舒伐他汀（84.9%）＞氟伐他汀（72.4%）＞阿托伐他汀（69.4%）＞血脂康膠囊（46.6%）＞普伐他汀（37.4%）＞辛伐他汀（31.3%）＞洛伐他汀（29.9%）＞匹伐他汀（28.1%）。

圖10 不同干預(yù)措施干預(yù)HDL-C 的SUCRA 排序圖

2.6.3 小樣本效應(yīng)檢測(cè)繪制漏斗圖 發(fā)表偏倚較大，很多散點(diǎn)分布于漏斗之外，見(jiàn)圖11。

圖11 不同干預(yù)措施干預(yù)HDL-C 的漏斗圖

3 討論

高脂血癥促進(jìn)動(dòng)脈硬化，是導(dǎo)致心腦血管病危險(xiǎn)因素之一，因此，調(diào)整血脂是治療此類疾病重要措施[36]。降低LDL-C 水平可以顯著減少ASCVD 的發(fā)病以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，這已經(jīng)形成共識(shí)。TG 增高或HDL-C 降低也可以導(dǎo)致ASCVD。

他汀類（3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑）是膽固醇合成限速酶，抑制膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL 受體，加速血清LDL 分解，抑制極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）合成。他汀類藥物可以顯著降低血清TC、LDL-C、和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）水平，降低血清TG 和輕度升高HDL-C。目前國(guó)內(nèi)臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同種類與劑量的他汀降膽固醇幅度差別較大，任何一種他汀劑量倍增時(shí)，LDL-C 進(jìn)一步降低幅度僅6%。

血脂康膠囊被歸入調(diào)脂中藥，其調(diào)脂機(jī)制與他汀類似，通過(guò)現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)工藝，由特制紅曲加入稻米生物發(fā)酵精制而成，主要成分為13 種天然復(fù)合他汀，常用劑量為0.6 g，2 次/d。網(wǎng)狀meta 分析研究顯示，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀為強(qiáng)效他汀，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀為中效他汀，這7 種他汀類藥物與血脂康膠囊降脂強(qiáng)度相似。

本研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，且存在發(fā)表偏倚，因此有一定局限性。在臨床用藥時(shí)，本研究?jī)H圍繞藥物降血脂強(qiáng)度討論分析，還需考慮患者肝腎功能、年齡、藥物半衰期等因素具體分析。醫(yī)生在臨床實(shí)踐中還需要根據(jù)每位患者血脂水平選用適宜藥物。