治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)制訂與解析*

王學(xué)彬,高申,王卓,甄健存,陸進(jìn),夏培元,枉前,徐彥貴,劉麗華

[1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(上海長(zhǎng)海醫(yī)院)藥學(xué)部,上海 200433;2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院生物藥物系,上海 201203;3.中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事專業(yè)委員會(huì),北京 100035;4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100035;5.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100029;6.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西南醫(yī)院),重慶 400038;7.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部,天津 300192;8.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)院管理研究所,北京100853]

治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring,TDM)是指通過測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo),利用定量藥理模型,以藥物治療窗為基準(zhǔn),制訂適合患者的個(gè)體化給藥方案。TDM工作包括藥物濃度監(jiān)測(cè)和基因檢測(cè),核心是個(gè)體化藥物治療[1]。高質(zhì)量藥學(xué)服務(wù)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)基于臨床需求規(guī)范化開展TDM工作,實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)服務(wù),保障患者安全合理用藥[2]。鑒于目前國(guó)內(nèi)TDM工作開展的基本要求、服務(wù)過程和質(zhì)量控制方面問題,中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事專業(yè)委員會(huì)組織編制《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與藥學(xué)服務(wù)》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn),將TDM定位核心內(nèi)容之一,于2022年12月20日正式發(fā)布[3],為中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與藥學(xué)服務(wù)第2—11部分:臨床藥學(xué)服務(wù) 治療藥物監(jiān)測(cè)》(下稱標(biāo)準(zhǔn)),規(guī)范TDM工作全過程中的各要素。筆者在本文介紹和解析該標(biāo)準(zhǔn),旨在規(guī)范二級(jí)以上醫(yī)院開展TDM工作,完善藥事管理質(zhì)控機(jī)制[4]。

1 標(biāo)準(zhǔn)制訂過程

1.1編制概要

1.1.1編制團(tuán)隊(duì) 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事專業(yè)委員會(huì)組織,中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)化專業(yè)委員會(huì)指導(dǎo),由海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(上海長(zhǎng)海醫(yī)院)、北京積水潭醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西南醫(yī)院)、中日友好醫(yī)院、天津市第一中心醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)組成編制團(tuán)隊(duì)。

1.1.2編制原則 遵循科學(xué)性、通用性、指導(dǎo)性和可操作性的原則,以實(shí)現(xiàn)TDM工作規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)施。

1.1.3編制方法 參照既往標(biāo)準(zhǔn)制訂方法,根據(jù)“問題梳理-框架建立-初稿撰寫-意見征集-標(biāo)準(zhǔn)形成”的技術(shù)路線進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)編制[5]。基于TDM問題為導(dǎo)向,起草初稿,通過多輪內(nèi)外部意見征集,形成標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布稿。

1.2問題梳理

1.2.1問題和管理要點(diǎn) 以“治療藥物監(jiān)測(cè)”“個(gè)體化給藥”“個(gè)體化治療”“精準(zhǔn)用藥”“精準(zhǔn)給藥”“therapeutic drug monitoring”“TDM”“therapeutic monitoring ”“clinical pharmacogenetics implementation consortium”“individualized medication”“individualized treatment”“personalized treatment”“precision medication”為關(guān)鍵詞,檢索數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Medline和Embase(英文數(shù)據(jù)庫采用主題詞和自由詞組合的形式檢索),均未查詢到TDM相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。重點(diǎn)參考國(guó)內(nèi)發(fā)表的《治療藥物監(jiān)測(cè)工作規(guī)范專家共識(shí)》(2019版)和《治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果解讀專家共識(shí)》(2020版),梳理TDM的基本要求、服務(wù)過程和質(zhì)量控制三方面的問題及管理要點(diǎn)[2]。

1.2.2標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù) 檢索國(guó)家、省級(jí)衛(wèi)生行政部門網(wǎng)站,梳理相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)章制度。《三級(jí)醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)(2022年版)實(shí)施細(xì)則》要求,臨床藥師隊(duì)伍積極參與臨床藥物治療,促進(jìn)合理用藥,拓展藥學(xué)服務(wù)范圍,提高臨床藥學(xué)服務(wù)能力和水平[6]。2018年發(fā)布的《關(guān)于加快藥學(xué)服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的意見》強(qiáng)調(diào),臨床藥師需為門診和住院患者提供個(gè)性化的合理用藥指導(dǎo)[7]。2020年《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》指出,在疑難復(fù)雜疾病多學(xué)科診療過程中,必須要有臨床藥師參與指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥[8]。上述指導(dǎo)性文件可作為標(biāo)準(zhǔn)制定科學(xué)依據(jù)。

1.2.3參考標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范 檢索各國(guó)衛(wèi)生行政部門、藥師學(xué)會(huì)/協(xié)會(huì)、標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)、評(píng)審機(jī)構(gòu)網(wǎng)站,梳理國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。2019年11月19日上海市衛(wèi)生健康委發(fā)布國(guó)內(nèi)首個(gè)藥事服務(wù)規(guī)范《上海市藥事服務(wù)規(guī)范(試行)》,其分冊(cè)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床治療藥物監(jiān)測(cè)服務(wù)規(guī)范(試行)》,為TDM標(biāo)準(zhǔn)的制訂提供參考[9]。

1.3意見征集及編制過程 此項(xiàng)目于2020年7月啟動(dòng),編制組根據(jù)梳理的TDM問題為導(dǎo)向,以TDM開展全過程為主線,以質(zhì)量管理為主要內(nèi)容,參照國(guó)內(nèi)已發(fā)布的TDM專家共識(shí)及服務(wù)規(guī)范[1-2,9],從“基本要求、服務(wù)過程、質(zhì)量管理與評(píng)價(jià)改進(jìn)”三方面建立基本框架,撰寫初稿,經(jīng)過“內(nèi)部意見征集-論證會(huì)-外部意見征集-審議會(huì)”等多輪專家意見征集,并進(jìn)行修改。標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過醫(yī)院協(xié)會(huì)團(tuán)隊(duì)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)審核和報(bào)批后,于 2022年11月26日在中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)舉辦的《2022中國(guó)醫(yī)院質(zhì)量大會(huì)》上發(fā)布。

2 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容解析

TDM標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展TDM工作的基本要求、服務(wù)過程、質(zhì)量管理與評(píng)價(jià)改進(jìn)3個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),共15個(gè)要素和53 條標(biāo)準(zhǔn),見圖1。

圖1 治療藥物監(jiān)測(cè)關(guān)鍵要素

2.1適用范圍 本標(biāo)準(zhǔn)適用于二級(jí)及以上各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

2.2基本要求 標(biāo)準(zhǔn)編制組擬定開展TDM工作的管理組織、制度建設(shè)、人員要求、服務(wù)場(chǎng)所、設(shè)施設(shè)備和開展依據(jù)等6項(xiàng)基本要求。

管理組織方面,編制組結(jié)合國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀和專業(yè)特點(diǎn),根據(jù)工作內(nèi)容,考慮TDM藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量,標(biāo)準(zhǔn)明確以下要求:①TDM檢測(cè)及結(jié)果報(bào)告出具,藥學(xué)部門、檢驗(yàn)科均可實(shí)施;②TDM結(jié)果解讀及出具解讀報(bào)告,由藥學(xué)部門實(shí)施;③TDM結(jié)果臨床干預(yù),由醫(yī)、藥、護(hù)、患等共同完成[10-11]。

制度建設(shè)方面,為規(guī)范TDM工作,提升個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量,開展TDM工作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相應(yīng)的管理和工作制度[12]。管理制度包括TDM工作藥師的資質(zhì)、職責(zé)、權(quán)利、場(chǎng)所、設(shè)備、TDM工作流程、質(zhì)量控制、結(jié)果解讀和干預(yù)、TDM異常結(jié)果的處理和記錄方法、TDM藥學(xué)服務(wù)檔案內(nèi)容及記錄格式,以及工作中過失行為或不良事件的處理辦法等內(nèi)容。工作制度包括TDM工作藥師的崗前培訓(xùn)及考核制度、TDM報(bào)告出具制度、結(jié)果解讀制度、臨床干預(yù)制度、危急值判定標(biāo)準(zhǔn)制定及上報(bào)制度等內(nèi)容。另外,還應(yīng)根據(jù)工作實(shí)際,不斷修訂和更新相關(guān)制度,以完善質(zhì)量管理體系[4]。

人員要求方面,目前TDM崗位從業(yè)人員資質(zhì)存在爭(zhēng)議,TDM 結(jié)果解讀主體和權(quán)責(zé)不明確[1]。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TDM檢測(cè)和結(jié)果解讀人員進(jìn)行相應(yīng)的要求,即:(1)樣品檢測(cè)人員應(yīng)符合以下條件:①藥師或檢驗(yàn)技師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格;②≥2年醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)或檢驗(yàn)服務(wù)工作經(jīng)驗(yàn);③從事基因檢測(cè)藥師/檢驗(yàn)技師還需取得PCR崗位培訓(xùn)證書(非PCR方法無需PCR培訓(xùn)證書)。(2)結(jié)果解讀人員應(yīng)符合以下條件之一:①主管藥師及以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格并從事臨床藥學(xué)工作≥2年;②取得國(guó)家和(或)省級(jí)臨床藥師崗位培訓(xùn)證書;③取得省級(jí)以上TDM相關(guān)學(xué)術(shù)組織和(或)省級(jí)以上醫(yī)院藥事管理相關(guān)組織機(jī)構(gòu)頒布的TDM崗位培訓(xùn)證書[1-3]。

服務(wù)場(chǎng)所方面,標(biāo)準(zhǔn)明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供監(jiān)測(cè)服務(wù)的實(shí)驗(yàn)室須符合實(shí)驗(yàn)室建設(shè)標(biāo)準(zhǔn);TDM藥學(xué)服務(wù)場(chǎng)所是開展TDM結(jié)果臨床應(yīng)用工作的適宜場(chǎng)所,包括藥學(xué)/醫(yī)藥聯(lián)合門診、TDM咨詢室、病房[1-3]。

設(shè)施設(shè)備方面,標(biāo)準(zhǔn)明確實(shí)驗(yàn)室場(chǎng)地、生物安全防護(hù)設(shè)施、防護(hù)用品和服務(wù)設(shè)備等是開展TDM工作的必要條件,同時(shí)還需配備相應(yīng)的硬件(如藥物濃度分析儀、基因檢測(cè)分析儀、冰箱和離心機(jī)等)和軟件[如醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)、實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(laboratory information system,LIS)和TDM相關(guān)輔助決策支持系統(tǒng)等][13-15]。

開展依據(jù)方面,標(biāo)準(zhǔn)明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)在開展TDM工作前,應(yīng)充分調(diào)研并提供相政策法規(guī)和依據(jù),包括國(guó)家層面相關(guān)政策法規(guī)及指導(dǎo)性文件、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、專業(yè)指南、專家共識(shí)、產(chǎn)品說明書、國(guó)家處方集、權(quán)威TDM專業(yè)教材和(或)教學(xué)工具書等[16-17]。

2.3服務(wù)過程 TDM服務(wù)過程包括工作內(nèi)容、需求評(píng)估、方法選擇與評(píng)估、服務(wù)對(duì)象、服務(wù)內(nèi)容、結(jié)果解讀和干預(yù)等7個(gè)方面內(nèi)容[2]。

提供檢測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果是TDM的基礎(chǔ)工作,重點(diǎn)是如何科學(xué)解讀和應(yīng)用TDM數(shù)據(jù),提出個(gè)體化用藥建議,以保障患者安全、有效、經(jīng)濟(jì)和適宜用藥[1]。標(biāo)準(zhǔn)明確TDM工作內(nèi)容,包括藥物(含代謝物、藥理標(biāo)志物)分析、基因檢測(cè)、報(bào)告出具、結(jié)果解讀、定量計(jì)算和結(jié)果干預(yù)等方面[1-2]。當(dāng)新舊TDM儀器更替或引進(jìn)時(shí),需對(duì)新方法必要性和可行性進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)估,經(jīng)主管醫(yī)療工作的部門審批后方可實(shí)施[18]。為使用藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)個(gè)體差異大、治療窗窄、毒性反應(yīng)難以判斷和(或)體內(nèi)暴露受多種因素影響的患者提供藥學(xué)服務(wù),服務(wù)內(nèi)容包括藥物濃度監(jiān)測(cè)、基因檢測(cè)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)和隨訪管理,需評(píng)價(jià)藥物治療的安全性和有效性[19]。藥師為TDM患者提供用藥建議時(shí),應(yīng)先與醫(yī)生溝通,綜合評(píng)判后方可進(jìn)行醫(yī)囑或處方更改[20]。

目前,TDM 結(jié)果解讀尚缺乏科學(xué)統(tǒng)一的規(guī)則,解讀流程不規(guī)范,解讀內(nèi)容不統(tǒng)一,甚至未對(duì)TDM 檢測(cè)報(bào)告進(jìn)行必要的解讀和干預(yù)[1]。針對(duì)上述情形,標(biāo)準(zhǔn)明確TDM 結(jié)果解讀和干預(yù)的基本流程,包括患者信息重整、監(jiān)測(cè)結(jié)果分析、提出推薦意見和出具解讀報(bào)告等過程[21]。結(jié)果解讀工作中,藥師應(yīng)綜合判斷重點(diǎn)解讀和干預(yù)情形(如結(jié)果異常情況下出現(xiàn)療效不佳或嚴(yán)重不良事件),應(yīng)體現(xiàn)專業(yè)性、規(guī)范性、及時(shí)性和臨床適用性[22]。藥師對(duì)TDM結(jié)果解讀和提出推薦意見后,應(yīng)對(duì)患者個(gè)體化治療方案、藥物治療管理及自我管理等進(jìn)行干預(yù),加強(qiáng)隨訪,以評(píng)估療效和安全性,同時(shí)建立相應(yīng)的紙質(zhì)或電子隨訪信息檔案,便于溯源[23-24]。

2.4質(zhì)量管理與評(píng)價(jià)改進(jìn) TDM質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)改進(jìn)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理質(zhì)控體系的重要內(nèi)容之一[25]。

質(zhì)量控制方面,應(yīng)建立TDM全過程管理與質(zhì)量控制體系,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure,SOP)應(yīng)由TDM相關(guān)從業(yè)人員制定,通過醫(yī)、藥、護(hù)、管專家評(píng)價(jià)后方可執(zhí)行[2]。SOP內(nèi)容包括人員管理、樣品管理、儀器設(shè)備管理、試劑和材料管理、檢測(cè)方法的建立、驗(yàn)證和質(zhì)量評(píng)價(jià)、分析項(xiàng)目管理、檢驗(yàn)報(bào)告的管理、結(jié)果解讀和臨床干預(yù)管理等,并使SOP處于受控狀態(tài)[12]。目前,各醫(yī)療機(jī)構(gòu)間存在多種檢測(cè)方法并行及實(shí)驗(yàn)室自建方法(laboratory developed tests,LDT)大量應(yīng)用現(xiàn)象,室間質(zhì)量評(píng)價(jià)計(jì)劃和室內(nèi)質(zhì)量控制方法的完善仍是未來TDM質(zhì)量管理的重點(diǎn)[26]。為確保TDM工作高質(zhì)量開展,須常規(guī)開展TDM室內(nèi)質(zhì)控,確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性;還須定期參加國(guó)家、省、市級(jí)衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心/藥學(xué)質(zhì)控機(jī)構(gòu)或各學(xué)(協(xié))會(huì)TDM行業(yè)組織的室間質(zhì)評(píng)(或能力驗(yàn)證),也可與外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相同或相近方法的比對(duì),以評(píng)價(jià)開展TDM的能力和資質(zhì)[27-28]。藥師提供TDM結(jié)果解讀和臨床干預(yù)藥學(xué)服務(wù)時(shí),可參照制訂的SOP和《治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果解讀專家共識(shí)》(2020版)執(zhí)行,宜及時(shí)將服務(wù)內(nèi)容規(guī)范記錄[2]。記錄文書(如紙質(zhì)版隨訪記錄表格、TDM信息管理系統(tǒng)和患者自我管理移動(dòng)應(yīng)用程序等)是TDM工作量體現(xiàn)和藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量保證,應(yīng)保證全過程可追溯[24]。

質(zhì)控評(píng)價(jià)改進(jìn)方面,開展TDM須按照醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)定程序(或醫(yī)療新技術(shù))進(jìn)行報(bào)批[29]。如化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)屬于上海市限制類臨床應(yīng)用醫(yī)療技術(shù)項(xiàng)目,在開展前須呈報(bào)醫(yī)院上級(jí)醫(yī)務(wù)管理部門,經(jīng)倫理委員會(huì)審批,并通過上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)監(jiān)督所技術(shù)備案及上海醫(yī)療保障局/醫(yī)保中心價(jià)格備案后,方可實(shí)施。TDM臨床干預(yù)效果應(yīng)作為TDM質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)指標(biāo),納入藥事管理考評(píng)[30]。標(biāo)準(zhǔn)推薦開展相應(yīng)的TDM經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),倡導(dǎo)開展醫(yī)、護(hù)、環(huán)、管多角度的社會(huì)藥學(xué)評(píng)價(jià)[31]。應(yīng)定期整理匯總TDM質(zhì)量控制問題,與相關(guān)人員溝通,并改進(jìn)工作[12]。在保證TDM患者隱私權(quán)的情況下,宜進(jìn)行業(yè)內(nèi)學(xué)術(shù)推廣和交流,提升藥師解決問題能力和責(zé)任心[32]。此外,標(biāo)準(zhǔn)建議撰寫TDM工作年度報(bào)告,可作為TDM工作持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的自覺監(jiān)督。

3 結(jié)論

TDM是臨床藥學(xué)工作的重要內(nèi)容和技術(shù)支撐,對(duì)于實(shí)施個(gè)體化藥物治療及提升藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量至關(guān)重要[7-8]。為此,中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事專業(yè)委員會(huì)組織和編制了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與藥學(xué)服務(wù)》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn),包括TDM在內(nèi)的臨床藥學(xué)服務(wù)系列標(biāo)準(zhǔn),助力醫(yī)院藥學(xué)工作規(guī)范化開展[3,8-9]。本標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)內(nèi)第一部對(duì)TDM全過程進(jìn)行規(guī)范的推薦性標(biāo)準(zhǔn),為二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展TDM工作提供了指導(dǎo)性意見,便于進(jìn)一步提升TDM藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量,保障患者安全合理用藥[3,8]。TDM標(biāo)準(zhǔn)在后續(xù)的推廣應(yīng)用過程中,應(yīng)基于行業(yè)進(jìn)展、臨床需求和具體實(shí)踐,持續(xù)完善和更新相關(guān)內(nèi)容。