標準規(guī)范CAR-T細胞治療產(chǎn)品全流程管理

文/曹天睿

細胞基因治療產(chǎn)業(yè)是全球新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革的重要領(lǐng)域，也是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)繼小分子藥物、抗體藥物之后的第三次產(chǎn)業(yè)革命。細胞基因治療藥物的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用給制藥產(chǎn)業(yè)帶來了顛覆性改變。

以嵌合抗原受體T 細胞（以下簡稱“CAR-T”）免疫療法為典型代表的細胞療法是細胞基因治療的形式之一。近年來，CAR-T細胞療法快速崛起，給多發(fā)性骨髓瘤、急性B淋巴細胞白血病和淋巴瘤等惡性血液腫瘤疾病患者帶來了希望和新的治愈曙光。但是CAR-T細胞療法采用的是個人定制化藥品，全流程治療步驟繁多，要想推動CAR-T細胞治療產(chǎn)品向產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化發(fā)展，就迫切需要標準加以規(guī)范。

新的治愈曙光

自體CAR-T細胞療法是通過基因編輯等基因工程技術(shù)，對患者自體的T細胞進行體外修飾，在其表面合成一些額外的抗原受體，以增強對腫瘤細胞的識別力和殺傷力。改造后的T細胞進行體外擴增后，被注入患者體內(nèi)，從而對惡性腫瘤進行個性化治療。簡言之，就是先從患者身上提取出T細胞，在體外將其激活并裝上CAR結(jié)構(gòu)，把普通T細胞變身為CAR-T細胞，再將改造后的T細胞輸回到患者體內(nèi)，發(fā)揮其精準識別并殺死癌細胞的作用。這是真正能給腫瘤患者帶來治愈希望的革命性療法。

截至2023年7月，全球共有9款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市。其中，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批上市了6款，我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批上市了3款。這些產(chǎn)品涵蓋血液腫瘤高發(fā)的三大疾病類型（淋巴瘤、骨髓瘤、白血病）。復(fù)星凱特生物科技有限公司（以下簡稱“復(fù)星凱特”）的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達?）于2021年6月獲批上市，是我國首個獲批上市的細胞治療產(chǎn)品，用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。2023年6月，奕凱達?新增了二線適應(yīng)癥產(chǎn)品并正式獲批上市，用于治療一線免疫化療無效或在一線免疫化療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細胞淋巴瘤，是目前我國唯一治療該適應(yīng)癥的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

復(fù)星凱特擁有“早期研發(fā)—工藝開發(fā)—注冊申報—生產(chǎn)—臨床運營—商業(yè)化運作”的全流程科研成果轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的經(jīng)驗和能力，并在實踐中得到證明。目前，復(fù)星凱特奕凱達?的市場占有率近70%，覆蓋全國超過140家治療中心，盡最大努力幫助患者減輕醫(yī)療負擔，造福更多中國腫瘤患者。

質(zhì)量管理有難點

細胞治療產(chǎn)品，特別是自體CAR-T細胞療法產(chǎn)品與過去所有藥品相比，具有非常特殊的質(zhì)量管理特性。《自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究問題與解答（征求意見稿）》強調(diào)：“自體CAR-T產(chǎn)品為個性化治療產(chǎn)品，生產(chǎn)用原材料種類多，供者細胞采集、CAR-T細胞生產(chǎn)、檢驗、保存、運輸和回輸過程復(fù)雜，起始原材料、工藝和質(zhì)量的變異性大，每批細胞產(chǎn)量有限，質(zhì)量管理體系特殊。”從復(fù)星凱特商業(yè)化生產(chǎn)兩年多的實際經(jīng)驗來看，CAR-T細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量管理面臨多重挑戰(zhàn)。

1.全過程須確保可追溯性

細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)批量小，甚至單獨成批，考慮到供體差異性，制定合理可控的生產(chǎn)工藝十分重要。自體細胞治療產(chǎn)品容易發(fā)生混淆，因此建立完善的自供體到使用者全過程的正確標識系統(tǒng)與可追溯體系很重要；異體細胞治療產(chǎn)品可供更多使用者治療，源自供體的風(fēng)險波及范圍更廣，因此建立相應(yīng)的追溯系統(tǒng)亦很重要。

2.供者材料與最終產(chǎn)品對溫度敏感

細胞治療產(chǎn)品的供者材料（如血液、組織等）與最終產(chǎn)品因穩(wěn)定性易受外界影響，因此對貯存與運輸條件的要求較高。細胞治療產(chǎn)品通常對溫度等外部條件敏感，生產(chǎn)企業(yè)需要在單采血和終產(chǎn)品的運輸過程中對外部條件的變化給予關(guān)注。

3.防污染（包括交叉污染）

細胞治療產(chǎn)品在其培養(yǎng)過程中易遭污染。鑒于供者材料的多樣性與可能攜帶的傳染性疾病病原體，企業(yè)在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)注意生物安全風(fēng)險，包括在生產(chǎn)過程中的交叉污染風(fēng)險、對生產(chǎn)人員的感染風(fēng)險、對設(shè)施設(shè)備與環(huán)境的污染等，應(yīng)當建立完善的生物安全管理制度與記錄，具有保證生物安全的設(shè)施設(shè)備、防止引入或傳播病原體、杜絕生物危害事件發(fā)生的能力。因此，細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)比其他藥品更注重制定合理的過程控制策略，并做好污染和交叉污染的預(yù)防措施。

4.質(zhì)量管理體系覆蓋醫(yī)療機構(gòu)

細胞治療產(chǎn)品最大的特殊之處在于它的質(zhì)量管理體系需要延伸到醫(yī)院回輸使用端。上市許可持有人應(yīng)當建立與細胞治療產(chǎn)品的特點和生產(chǎn)形式相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理體系應(yīng)當覆蓋原料、輔料和包裝材料等供應(yīng)商的管理，供者材料的驗收，藥品生產(chǎn)、配送和交接等環(huán)節(jié)。對于企業(yè)來說，建立針對醫(yī)療機構(gòu)使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理體系十分重要。

2022年10月，國家藥品監(jiān)督管理局出臺的《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》細化和完善了細胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求，為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)意見。但是作為一種創(chuàng)新產(chǎn)品，CAR-T細胞治療產(chǎn)品的一系列規(guī)范、標準、指南、原則性文件不可能一蹴而就，而且CAR-T領(lǐng)域的技術(shù)迭代速度快，業(yè)界對產(chǎn)品在工藝和質(zhì)量等方面的理解仍處于逐步加深過程中，這就需要細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)有極強的政策塑造活力和自我監(jiān)管動力。復(fù)星凱特作為中國首個開展商業(yè)化CAR-T的企業(yè)，在這方面發(fā)揮了積極作用。

標準規(guī)范全流程

作為上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會細胞免疫治療質(zhì)量管理與研究專業(yè)委員會主任單位，復(fù)星凱特參與起草制定，并嚴格執(zhí)行關(guān)于CAR-T細胞治療的監(jiān)管辦法與一系列團體標準等（見表1）。此外，作為國內(nèi)首家接受并通過CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市后抽檢的單位，復(fù)星凱特協(xié)助上海市食品藥品檢驗研究院制定CAR-T細胞治療產(chǎn)品上市后抽檢工作模式和抽檢標準。

表1 CAR-T細胞治療相關(guān)監(jiān)管辦法及標準（部分）

復(fù)星凱特通過參與制定團體標準，規(guī)范了CAR-T細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售、使用的一系列環(huán)節(jié)，有效彌補了監(jiān)管空白，也促進了企業(yè)效益的持續(xù)提升。以T/SHPPA 011–2021為例，作為這項團體標準的首批執(zhí)行單位，復(fù)星凱特充分應(yīng)用數(shù)字技術(shù)和工具，搭建了系統(tǒng)完備的供應(yīng)鏈數(shù)字化質(zhì)量保證體系（Digital Quality Assurance，DQA），建立了嚴謹?shù)蔫b別鏈（Chain of Identity，C O I）和管控鏈（C h a i n o f Custody，COC）全流程雙向追溯質(zhì)量監(jiān)管系統(tǒng)，有效防范和嚴格控制供應(yīng)鏈中可能存在的風(fēng)險，保證自體 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性。得益于全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC 提供的強大保障，復(fù)星凱特奕凱達?兩年里實現(xiàn)了冷鏈運輸全程“零”差錯，全程追溯冷鏈運輸累計里程超過一百萬公里，冷鏈運輸單程最遠距離約2 300 km，惠及全國30多個城市的500多位患者。復(fù)星凱特開展了采用CAR-T細胞療法治療中國復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）人群，也是最大樣本量的一項真實世界研究，在可評估療效的101例患者中， CR（完全緩解）率高達58.4%，ORR（客觀緩解）率達83.2%，給腫瘤治愈帶來了革命性的改變；通過數(shù)字化全流程重要操作節(jié)點的時間記錄與批生產(chǎn)相關(guān)的數(shù)據(jù)記錄，全面提升了藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證工作的可靠性、合規(guī)性、精準性。

下一步，復(fù)星凱特還將圍繞治療中心的篩選、評估、審計等環(huán)節(jié)，進一步參與制定行業(yè)標準，把自我約束的實際經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為行業(yè)治理的共識行動。

結(jié) 語

美國哈佛醫(yī)學(xué)院院長、著名生物學(xué)家喬治·Q.戴利（George Q.Daley）曾說：“如果說20世紀是藥物治療時代，那么21世紀就是細胞治療時代。”可以說，細胞治療這一領(lǐng)域必然是世界各國競相角逐的必爭之地。復(fù)星凱特有志于成為細胞治療行業(yè)的引領(lǐng)者，將持續(xù)推動行業(yè)向高標準、高質(zhì)量和規(guī)范化方向發(fā)展，同時也期待與更多企業(yè)同仁攜手前行，共同為細胞治療貢獻力量！