表觀遺傳學(xué)在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展

盧瑞慧 朱靚雯 薛晴

摘要：表觀遺傳學(xué)是指在基因序列未發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)和功能發(fā)生可遺傳的變化，其機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等。子宮內(nèi)膜異位癥是一種影響育齡期婦女生育和健康的良性婦科疾病，其具體發(fā)病機制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，本文就表觀遺傳學(xué)在子宮內(nèi)膜異位癥中的調(diào)控機制及應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化；組蛋白修飾；非編碼RNA

中圖分類號： R711.71? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0124-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14739

Research Progress on Epigenetics in Endometriosis

LU Ruihui，ZHU Jingwen，XUE Qing

Department of Gynecology and Obstetrics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

Corresponding author：XUE Qing Tel：010-83573319，E-mail：drxueqing@163.com

ABSTRACT：Epigenetics refers to heritable changes in gene expression and function without alterations in gene sequences，including DNA methylation，histone modification，and non-coding RNAs.Endometriosis is a benign gynecological disease that affects the fertility and health of reproductive-age women，the etiology of which remains unclear.The recent studies have demonstrated that epigenetics plays a key role in the occurrence and development of endometriosis.This article reviews the research progress in the regulatory mechanism and application of epigenetics in endometriosis.

Key words：endometriosis；epigenetics；DNA methylation；histone modification；non-coding RNA

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：124-128

子宮內(nèi)膜異位癥（簡稱內(nèi)異癥）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，其發(fā)病機制存在多種學(xué)說，包括經(jīng)血逆流種植、體腔上皮化生、在位內(nèi)膜決定論等［1］，近年來研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳學(xué)參與調(diào)控內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展［2］。表觀遺傳學(xué)是指在基因序列未發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)和功能發(fā)生可遺傳的變化，其機制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA［3］。因此，研究內(nèi)異癥中表觀遺傳學(xué)的作用機制，可為內(nèi)異癥的診斷和治療提供新思路。

表觀遺傳學(xué)在內(nèi)異癥中的調(diào)控機制

DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA deoxyribonucleic acid methyltransferase，DNMT）催化，甲基基團與基因啟動子區(qū)域的CpG島結(jié)合使后者沉默表達(dá)的過程［4］。DNMT包括以下3種：DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，其中DNMT1維持DNA甲基化狀態(tài)，而DNMT3A和DNMT3B參與從頭甲基化［5］。通常認(rèn)為DNA低甲基化和高甲基化分別與基因的表達(dá)和沉默有關(guān)，DNA異常甲基化可通過多種機制影響內(nèi)異癥的發(fā)病和病理生理過程，包括異位內(nèi)膜DNMT表達(dá)失調(diào)和相關(guān)功能基因的異常。在內(nèi)異癥中，DNMT存在異常表達(dá)。Wu等［6］研究為了校準(zhǔn)月經(jīng)周期不同階段增殖的可能差異，所有DNMT的表達(dá)水平根據(jù)增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)水平進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果顯示異位內(nèi)膜中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B的表達(dá)水平高于在位內(nèi)膜和正常內(nèi)膜。而Wang等［7］研究結(jié)果顯示在分泌期3種DNMT在異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜中的表達(dá)水平較正常子宮內(nèi)膜均顯著降低。以上結(jié)果差異可能是由于患者間的遺傳異質(zhì)性或不同月經(jīng)周期造成的。

內(nèi)異癥是一種雌激素依賴性疾病，異位病灶局部高水平的雌激素與內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。異常DNA甲基化可改變雌激素受體［8-9］基因的表達(dá)，以及雌激素合成途徑中相關(guān)基因的表達(dá)，如類固醇基因因子-1（steroidogenic factor-1，SF-1）［10］、芳香化酶［11］等。雌激素受體主要有兩種亞型，雌激素受體α（estrogen receptor alpha，ERα）由基因ESR1編碼，雌激素受體β（estrogen receptor beta，ERβ）由基因ESR2編碼，ERα和ERβ均與雌二醇有較高的親和力，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的生長。ERβ在異位內(nèi)膜組織中表達(dá)水平高于在位內(nèi)膜組織，ERα與ERβ的比例在異位內(nèi)膜中較在位內(nèi)膜降低，成為優(yōu)勢受體的ERβ可介導(dǎo)異位內(nèi)膜的增殖、侵襲等過程［8］。Xue等［9］研究發(fā)現(xiàn)ERβ啟動子區(qū)CpG島呈低甲基化，推測其是ERβ在異位組織中表達(dá)升高的原因。SF-1由NR5A1基因編碼，是核受體超家族成員之一，是雌激素合成通路上的關(guān)鍵因子。SF-1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可轉(zhuǎn)錄激活各種類固醇生成基因，促進(jìn)雌激素合成酶系的表達(dá)。Xue等［10］研究發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中SF-1啟動子區(qū)CpG島低甲基化可能是SF-1高表達(dá)的機制之一。芳香化酶由CYP19基因編碼，是細(xì)胞色素p450超基因家族成員之一。在顆粒細(xì)胞中，芳香化酶可將睪酮和雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為雌二醇和雌激素，是雌激素合成途徑中的關(guān)鍵酶。Izawa等［11］發(fā)現(xiàn)與在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相比，異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶mRNA表達(dá)水平顯著上調(diào)，接著發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中芳香化酶基因CpG島呈低甲基化，而在正常子宮內(nèi)膜中呈高甲基化。用DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-氮雜-2′-脫氧胞苷處理子宮內(nèi)膜細(xì)胞后能顯著提高芳香化酶的表達(dá)水平，提示表觀遺傳調(diào)控能調(diào)節(jié)芳香化酶在內(nèi)異癥中的表達(dá)水平。因此，SF-1和芳香化酶基因CpG島的低甲基化可致其在異位病灶的高表達(dá)，進(jìn)而維持局部高雌環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)異癥發(fā)展。

在臨床上孕激素一直被用于治療內(nèi)異癥以緩解疼痛，其有對抗雌激素刺激內(nèi)膜生長的作用，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)許多內(nèi)異癥患者對孕激素治療不敏感，出現(xiàn)孕激素抵抗［12］。孕激素與孕激素受體（progesterone receptor，PR）結(jié)合發(fā)揮生理作用，PR是核受體家族成員之一，包括孕激素受體A（progesterone receptor A，PRA）和孕激素受體B（progesterone receptor B，PRB），其中PRB 能激活PR 相關(guān)的啟動子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄激活功能，而PRA 能抑制PRB和其他類固醇激素受體的轉(zhuǎn)錄活性［13］。PRA、PRB 在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞中均表達(dá)，研究表明內(nèi)異癥異位病灶中PR 總表達(dá)量下降，且PRB在異位病灶中表達(dá)水平顯著下降，這可能是內(nèi)異癥患者出現(xiàn)孕激素抵抗的原因［12-13］。Wu等［12］發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜病灶中PRB啟動子區(qū)呈高甲基化，PRB表達(dá)下降，從而發(fā)生孕激素抵抗。

除上述外，還有許多與內(nèi)異癥相關(guān)的基因存在DNA異常甲基化。Naqvi等［14］應(yīng)用甲基化芯片對異位病灶組織進(jìn)行全基因組甲基化分析，發(fā)現(xiàn)了120個甲基化異常的基因，篩選出10個可能與內(nèi)異癥發(fā)生相關(guān)的基因，這些基因參與調(diào)控炎癥和凋亡通路，包括呈高甲基化水平的基因：MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、RBBP7；呈低甲基化水平的基因：TNFRSF1B、BMPR1B、ZNF681、IGSF21、TP73。因此，異常的DNA甲基化可改變與內(nèi)異癥相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。

組蛋白修飾 組蛋白是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)成分，與DNA共同組成核小體，而核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位［15］。組蛋白修飾可調(diào)控染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能，抑制或激活基因的表達(dá)。組蛋白修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中組蛋白乙酰化和甲基化的研究最多［16］。

組蛋白乙酰化修飾由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone deacetylase，HDAC）參與完成并動態(tài)調(diào)控。其中，HDAC作為轉(zhuǎn)錄抑制因子發(fā)揮作用，使組蛋白去乙酰化沉默基因的表達(dá)［17］。Kawano等［18］在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中檢測到組蛋白乙酰化水平顯著降低，HDAC表達(dá)水平升高，提示組蛋白乙酰化水平異常可能與內(nèi)異癥的發(fā)病機制相關(guān)。Monteiro等［19］研究結(jié)果示，與正常內(nèi)膜相比，內(nèi)異癥中已知下調(diào)的候選基因［如同源框基因A10、ESR1、CDH1和p21（WAF1/Cip1）］啟動子區(qū)域內(nèi)組蛋白H3/H4在異位病灶中呈低乙酰化，其中ESR1基因啟動子區(qū)域內(nèi)組蛋白呈低乙酰化，ERα表達(dá)下調(diào)，使ERβ成為優(yōu)勢受體，促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)生；SF-1基因啟動子區(qū)域內(nèi)組蛋白H3/H4在異位病灶中呈高乙酰化，SF-1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)局部雌激素生成，進(jìn)而影響內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。

組蛋白甲基化主要發(fā)生在H3和H4組蛋白尾部的賴氨酸或精氨酸殘基上，其中H3K9和H3K27甲基化抑制基因的表達(dá)，而H3K4甲基化與基因轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)［20］。在內(nèi)異癥中組蛋白甲基化水平的改變趨勢尚存爭議。Xia等［21］研究示，內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜中H3K4和H3K9呈低甲基化。而Monteiro等［19］研究結(jié)果示，H3K4、H3K9和H3K27在異位病灶中呈高甲基化，且在ER、SF-1、PR、同源框基因A10和同源框基因A9等基因啟動子區(qū)存在H3K27me3富集。同源框基因A10是同源盒基因家族中的成員之一，其作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)內(nèi)膜容受性，參與內(nèi)異癥的發(fā)生。Samadieh等［22］研究發(fā)現(xiàn)在不孕的內(nèi)異癥患者異位內(nèi)膜組織中，同源框基因A10表達(dá)上調(diào)，其啟動子區(qū)域富集H3K4me3和H3K27me3，H3K4me3水平較H3K27me3高。Zeste增強子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）作為組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶，可使H3K27 發(fā)生三甲基化修飾，Zhang 等［23］發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位病灶中EZH2表達(dá)水平明顯升高，敲減EZH2或使用其抑制劑可降低Slug、snail 等侵襲因子的表達(dá)水平、抑制內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增殖、減少上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；給予內(nèi)異癥小鼠EZH2抑制劑可縮小異位病灶、降低纖維化程度。

非編碼RNA 非編碼RNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)［24］。非編碼RNA是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA，包括microRNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、小干擾RNA等。

miRNA是一類長度約為22個核苷酸的單鏈非編碼RNA，通過與mRNA的3UTR作用來抑制翻譯或促進(jìn)mRNA降解調(diào)控基因的表達(dá)［25］。近年來大量研究顯示miRNA在內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括介導(dǎo)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程［20］。Zhao等［26］通過對8例內(nèi)異癥患者異位與在位內(nèi)膜進(jìn)行高通量測序發(fā)現(xiàn)107個差異表達(dá)的miRNA。Yu等［27］研究發(fā)現(xiàn)miR-2861在異位內(nèi)膜中表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而通過上調(diào)信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶2促進(jìn)異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖并抑制凋亡。Zhang等［28］研究發(fā)現(xiàn)與正常內(nèi)膜相比，miR-202在在位內(nèi)膜中表達(dá)較低，在異位內(nèi)膜中的表達(dá)更低。miR-202通過抑制K-Ras/Raf1/MEK/ERK信號通路抑制異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的遷移和侵襲，同時減少E-鈣黏蛋白表達(dá)增加和N-鈣黏蛋白的表達(dá)，抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。Li等［29］研究發(fā)現(xiàn)miR-92a通過抑制抑癌基因PTEN的表達(dá)致孕激素抵抗，促進(jìn)內(nèi)異癥的發(fā)展。miRNAs還可通過調(diào)控SF-1參與雌激素合成過程，Shen等［30］研究發(fā)現(xiàn)與正常子宮內(nèi)膜相比，miR23a和miR23b在異位和在位內(nèi)膜中表達(dá)均下調(diào)，且在異位內(nèi)膜中表達(dá)水平更低。通常在正常子宮內(nèi)膜中，高水平的miR-23a和miR-23b抑制SF-1的表達(dá)，從而使正常子宮內(nèi)膜保持較低水平的類固醇生成活性，而在內(nèi)異癥患者的異位內(nèi)膜中，抑制miR-23a和miR-23b的表達(dá)后SF-1的表達(dá)升高，并進(jìn)一步促進(jìn)StAR和CYP19的表達(dá)，表明miR-23a和miR-23b在調(diào)控子宮內(nèi)膜異位組織雌激素合成通路中發(fā)揮重要作用。

lncRNA是一類長度超過200個核苷酸、由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的非編碼RNA，可通過參與組蛋白修飾等表觀遺傳過程以及與蛋白質(zhì)或其他RNA相互作用調(diào)控基因的表達(dá)［31］。隨著測序技術(shù)的快速發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)lncRNA參與了內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展。Sun等［32］首次通過對異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜組織進(jìn)行l(wèi)ncRNA微陣列測序，發(fā)現(xiàn)共948個差異表達(dá)的lncRNA。Liu等［33］研究發(fā)現(xiàn)lncRNA MEG3-210的表達(dá)下調(diào)促進(jìn)細(xì)胞的遷移、侵襲、抗凋亡和異位內(nèi)膜病灶的生長。Lin等［34］研究示，lncRNA AFAP1-AS1通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子ZEB1的啟動子pGL3-P886的活性，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，介導(dǎo)內(nèi)異癥的發(fā)生。

表觀遺傳學(xué)在內(nèi)異癥中診斷和治療前景

目前，內(nèi)異癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是手術(shù)及術(shù)后病理檢查。由于發(fā)病機制的復(fù)雜性、癥狀的多樣性以及缺乏及時的無創(chuàng)性診斷方法，內(nèi)異癥診斷一般延遲5～10年。非編碼RNA可作為生物標(biāo)志物用于內(nèi)異癥的早期診斷。近年來研究發(fā)現(xiàn)在血清中可檢測出miRNA和lncRNA。Moustafa等［35］發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者血清中miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p和miR-451a水平顯著增高，miR-3613-5p和let-7b表達(dá)水平較低。Wang等［36］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者血清中有1557個特異性的lncRNA，將其中5個lncRNA的組合初步用于內(nèi)異癥的篩選，其靈敏度和特異度分別為89.7%和73.2%。隨著大量研究的開展，有望篩選出敏感度和特異度均較高的非編碼RNA，用于內(nèi)異癥早期精準(zhǔn)化診斷。由于非編碼RNA存在組織細(xì)胞異質(zhì)性，且其可能靶向不同器官系統(tǒng)中的多個mRNA，基于非編碼RNA的治療方法正在研究中，有望為內(nèi)異癥的治療提供更多選擇。

根據(jù)表觀遺傳的可逆性和可控性特征，參與表觀遺傳改變的酶可作為內(nèi)異癥藥物干預(yù)治療的靶點。DNMT抑制劑可抑制DNA甲基化，重新激活基因的表達(dá)。細(xì)胞周期檢查點包括G1/S期檢查點、S期內(nèi)檢查點和G2/M期檢查點，當(dāng)DNA發(fā)生損傷后，通過毛細(xì)血管共濟失調(diào)突變基因（ataxia telangiectasia mutated，ATM）的激活啟動G2/M期檢查點，進(jìn)而靶向激活CHK1/2，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停留在G2/M期，以維護基因組穩(wěn)定、阻止腫瘤發(fā)生，ATM還可激活腫瘤抑制基因p53促進(jìn)細(xì)胞凋亡［37］。Hirakawa等［38］研究發(fā)現(xiàn)，在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中ATM啟動子區(qū)呈高甲基化，經(jīng)DNMT抑制劑處理后ATM被激活，使細(xì)胞周期停滯于G2/M期。因此，DNMT抑制劑有望用于內(nèi)異癥的治療。

HDAC抑制劑可恢復(fù)或增加組蛋白乙酰化水平，子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞經(jīng)HDAC抑制劑處理后，誘導(dǎo)p16（INK4a）、p21（Waf1/Cip1）和p27（Kip1）等基因啟動子區(qū)的組蛋白乙酰化，抑制細(xì)胞增殖［39］，因此，HDAC抑制劑是治療內(nèi)異癥具有前景的靶點藥物。

綜上所述，表觀遺傳學(xué)參與調(diào)控內(nèi)異癥發(fā)生發(fā)展的眾多關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨著對表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制的不斷深入研究，表觀遺傳學(xué)在內(nèi)異癥中的臨床應(yīng)用前景愈加明朗，為內(nèi)異癥患者的早期診斷和精準(zhǔn)化治療提供新的方向。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-11-29）