白細胞介素6與椎間盤退行性變關系的研究進展

陳金磊 王爽 王銘川 王昕

摘要：椎間盤退行性變（IDD）是引起腰腿痛的主要疾病之一，嚴重影響患者的生活質量。近期許多研究發現白細胞介素6（IL-6）在退行性變的椎間盤組織和細胞中高表達，并與IDD的發生發展有著密切的聯系。但關于IL-6在IDD中的信號通路和作用還不完全了解。因此，本文就IL-6在IDD中的信號通路及作用的研究進展進行綜述，以期對臨床工作及后續的科研工作提供幫助。

關鍵詞：白細胞介素6；椎間盤退行性變；炎癥反應

中圖分類號： R364.5? 文獻標志碼： A? 文章編號：1000-503X（2023）01-0134-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14709

Research Progressin the Relationship between Interleukin-6 and Intervertebral Disc Degeneration

CHEN Jinlei1，WANG Shuang2，WANG Mingchuan1，WANG Xin1，3，4

1The First Clinical Medical School of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2School of Public Health，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

3Department of Orthopedics，905th Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China

4Department of Spine，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China

Corresponding author：WANG Xin Tel：17693434483，E-mail：wangxinldyy@126.com

ABSTRACT：Intervertebral disc degeneration （IDD） is one of the main diseases causing low back pain，which seriously affects the quality of life of patients.Recent studies have discovered that interleukin-6 （IL-6） is highly expressed in the tissues and cells of degenerative intervertebral disc and is closely related to the occurrence and development of IDD.However，the signaling pathway and role of IL-6 in IDD remain to be understood.Therefore，this article reviews the recent studies about the signaling pathway and role of IL-6 in IDD，aiming to facilitate the clinical work and subsequent research progress.

Key words：interleukin-6；intervertebral disc degeneration；inflammatory responses

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：134-142

下腰痛（low back pain，LBP）目前是全世界最常見的疾病癥狀之一，高發于各年齡段，是造成患者殘疾的頭號原因［1-2］。全世界約80%的人口會在不同的年齡段經受LBP的折磨［3-4］，由椎間盤退行性變（intervertebral disc degeneration，IDD）引起的約占40%［5］。由于LBP患病率極高，病情又遷延不愈，給全球醫療保健系統帶來了沉重負擔［6］。

椎間盤（intervertebral disc，IVD）是連接兩個相鄰椎體的纖維軟骨組織，由髓核（nucleus pulposus，NP）、纖維環（annular fibrosus，AF）和軟骨終板（cartilage endplate，CEP）3部分組成［7］。IVD是人體內最大的無血管結構，NP細胞所需的氧氣及營養物質主要通過CEP擴散進入IVD［8］。因此當CEP損傷或退化時，IVD內氧氣減少、pH值下降、NP細胞凋亡增加、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）分解增加、對機械應力的承受力降低、炎癥介質增加，會促進IDD惡性循環的發生［9］。炎癥是IDD中至關重要的一環，也是產生LBP的關鍵因素之一［10-11］。白細胞介素（interleukin，IL）-6是一種經典的細胞因子，在維持機體內環境穩定、機體免疫反應和炎癥等方面發揮著巨大作用。IL-6在大鼠尾椎穿刺模型中高表達，可增強IL-1和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）對IVD穩態的破壞作用［12］。IL-6可以加強NP細胞中前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-13的表達，降低蛋白多糖的合成［13］。此外，有研究證明神經根炎性疼痛可能與IL-6的過表達高度相關［14-15］。IL-6的基因變異與以坐骨神經痛為特征的IVD疾病高度相關［16］。退行性脊髓型頸椎病患者的血清中IL-6水平顯著升高，并且其濃度與癥狀嚴重程度呈正相關。大鼠IVD中輸注IL-6也會出現明顯的脊髓病癥狀［17］。綜上所述，IL-6與IDD密切相關，本文總結了IL-6在IDD中的表達模式和作用，并描述了其作為IVD退變生物治療方法的前沿進展。

IL-6的結構

Weissenbach等［18］于1980年發現IL-6并命名為β2干擾素，在之后的研究中IL-6不斷被其他人發現并被先后命名為雜交瘤/漿細胞瘤生長因子、B細胞生長因子、肝細胞刺激因子等，直到這些細胞因子的基因被克隆出來后，才最終被命名為IL-6［19］。人類IL-6的基因位于7號染色體p15-p21，而小鼠的IL-6基因位于5號染色體的近端。人類和小鼠IL-6基因均由5個外顯子和4個內含子組成［20］。該基因與粒細胞集落刺激因子基因高度同源，提示這兩種基因可能是來源于一種源基因。在IL-6基因-225和-113之間的5邊界處，存在類似于人類c-fos基因調控元件的序列，可能包含負責激活IL-6啟動子的主要順式作用元件［21］。1.3kb的IL-6 mRNA被翻譯成1個相對分子質量為26 000的由212個氨基酸組成的前體蛋白，因此，以前稱為26k蛋白，去除1個由28個氨基酸組成的信號肽后，剩余的184個氨基酸蛋白包含兩個糖基化位點，被N-糖基化和O-糖基化后被分泌［22］。

IDD中IL-6的來源及表達模式

IDD中IL-6的來源 IDD病理過程涉及多種細胞，包括IVD固有細胞如NP細胞、AF細胞和CEP細胞，以及退變過程中血管長入、炎癥浸潤所帶來的多種免疫細胞，并且這些細胞都可被多種因素調節，誘導產生和分泌IL-6。NP細胞、AF細胞和CEP細胞已被證明會在IDD中合成和分泌IL-6。IL-6在IVD中的分布也與組織類型有關。與NP細胞相比，受到IL-1β刺激的AF細胞會表達出更高水平的IL-6［23］。研究發現，IL-6及其受體在IDD患者的CEP中高表達，高表達的IL-6會誘導氧化應激并導致CEP細胞鐵死亡［24］。雖然IVD是人體內最大的無血管結構，但有研究報道IVD內存在有巨噬細胞，稱為常駐巨噬細胞。當IVD髓核突出或IVD受到損傷后會聚集巨噬細胞，而聚集的巨噬細胞會被IL-6等炎性因子極化為M1型巨噬細胞，后者會通過自分泌加強各種炎性介質的分泌，構成IDD的惡性循環［25］。多項研究表明，隨著IDD的發展，IVD內會有血管和神經長入，且與IDD嚴重程度呈正相關。隨著血管的長入，IVD內炎癥浸潤，炎性細胞大量聚集，IL-6表達水平急劇增加，促進炎癥微環境惡性循環的同時刺激長入的神經，加劇患者的疼痛癥狀［26］。

IDD中IL-6的表達模式 研究表明，健康成年人的IVD中IL-6水平較低，而在退變的IVD中IL-6的表達水平明顯升高，并且其水平與患者腰痛程度相關［27-28］。IL-6的表達水平也與年齡、IVD退變程度呈正相關［27，29］。此外，有研究還發現IVD中IL-6的表達水平也與腰椎融合術后患者的早期預后密切相關［30］。IL-6基因多態性（rs1800795和rs1800797）與IDD易感性顯著相關，IL-6高表達可能是導致IDD的重要危險因素之一［31］。總的來說，IL-6在退變的IVD中高表達，它的過表達可能是IDD的重要致病因素之一，也可能是LBP遷延不愈的原因之一［32］。

IL-6在IDD中的信號傳導

誘導IL-6合成與分泌的信號傳導 在IDD中，各類刺激信號可通過c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK）、細胞外調節蛋白激酶1/2（extracellularregulatedproteinkinases1/2，ERK1/2）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinases，p38MAPK）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和巨噬細胞遷移抑制因子等多條信號通路誘導細胞分泌IL-6。這些信號通路并不是孤立存在的，而是形成了一個復雜的網狀調控結構。如內質網應激可以通過兩條信號轉導通路刺激IVD細胞上調IL-6的表達，一條是通過p38MAPK和CCAAT增強子結合蛋白同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）傳遞信息，另一條是通過NF-κB信號通路傳遞信息［33］。并且第1條途徑中的CHOP蛋白還會負調控NF-κB的激活［34］。M1型巨噬細胞可以同時通過JNK和ERK1/2兩條信號通路促進IVD的退變，但研究發現只有阻斷JNK通路可以適度地抑制M1型巨噬細胞對IL-6表達的上調，這表明這種調節涉及多個信號通路，是一個復雜的調控網絡［35］。

IL-6的胞內信號傳導 當IDD中IL-6的水平顯著上調后，IL-6可以通過與膜結合受體（IL-6 receptor，IL-6R）和可溶性受體（sIL-6 receptor，sIL-6R）結合的方式進行信號傳導。這兩條途經分別稱是經典信號通路和反式信號傳導通路［36］。IL-6與其受體形成復合物后，與信號受體亞基膜糖蛋白130（membrane glycoprotein130，GP130）分子結合，激活胞內JAK/STATs及Ras/MAPK信號通路。值得注意的是，這兩種途徑在生物學作用上有很大的不同。通過膜結合受體的經典IL-6信號通路主要對細胞起到保護作用，而反式信號通路則主要促進炎癥反應的發生發展［37-38］。IL-6R只在特定的細胞類型中表達，如肝細胞、巨噬細胞、T細胞、中性粒細胞和巨核細胞。而GP130則存在于大部分組織和細胞中，sIL-6R和IL-6結合后則可以作用于大部分細胞和組織。因此，在IDD過程中IL-6可能多通過反式信號通路發揮調控作用。

IL-6在IDD中的作用

促進炎癥反應 炎癥通常被認為是機體對感染或組織損傷的一種反應。越來越多的證據表明，炎癥是導致IDD的關鍵因素，而IL-6是重要的炎性介質之一。相較健康NP組織，IVD突出伴神經根性疼痛癥狀患者的NP組織含有更高水平的IL-6、更低水平的Ⅱ型膠原蛋白（collagentypeⅡprotein，ColⅡ）和蛋白多糖；并且其中的IL-6水平可被miR-21所調控，miR-21高表達可增加IL-6的表達，降低細胞自噬能力［39］。另外，IL-6及其下游的JAK/STAT3通路參與了IDD的發病［40］。IL-6激活JAK/STAT3通路，增加了環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和MMP-13的表達水平，從而在不涉及“經典炎性因子”IL-1β或TNF-α的情況下引起IDD。MiR-146a可增強IL-6/STAT3信號通路的表達，促進IDD中炎性細胞因子和分解代謝基因的表達［41］。白藜蘆醇是一種在紅酒中發現的多酚植物抗炎蛋白，已被證明在各種細胞類型和組織中具有強大的抗炎作用。Wu等［42］的研究成果表明白藜蘆醇可以通過阻斷IL-6/JAK/STAT3信號通路來抑制人IVD細胞合成部分炎性介質，這提示白藜蘆醇在未來有可能成為一種治療IDD的潛在措施。IL-6通過反式信號通路促進COX-2和PGE2的表達，從而上調巨噬細胞表達MMP-9，該途徑可被IL-10所調節［43］。IL-6與sIL-6R結合減少了ColⅡ、蛋白聚糖和蛋白多糖的合成，增加了PGE-2和COX-2 mRNA的表達，更重要的是，IL-6與sIL-6R結合還放大了IL-1β和TNF-α在IDD中的促炎作用。在暴露于IL-1β和TNF-α的細胞中，IL-6+sIL-6R誘導IL-6基因表達，并加倍誘導MMP-3基因的表達；并且還會促進TNF-α對MMP-13的誘導，將TNF-α促進IL-6表達的作用增強4倍，進一步加強IL-1β和TNF-α對PGE-2表達的上調作用［44］，研究結果表明，這3種細胞因子之間存在著正反饋循環，有助于形成持續的局部炎癥微環境，并進一步放大IVD內的炎癥反應。進一步研究發現間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSC）及其分泌體可以部分遏制這一正反饋循環，通過抑制IL-1誘導AF細胞合成分泌IL-6，減少AF中膠原蛋白的分解并由此維持AF的機械強度［45］。綜上所述，盡管IL-6不如IL-1β和TNF-α經典，但其在促進IDD炎癥反應方面也具有很大的作用。

促進ECM分解 ECM的主要成分是Col Ⅱ和蛋白多糖。在健康的IVD中，由于生長因子和分解代謝因子的復雜調節，ECM的合成和分解處于平衡狀態。當ECM的分解大于合成時，IDD就會發生。MMP和Ⅰ型白小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（a disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motif，ADAMTS）是分解ECM成分的主要酶類。有大量證據表明，MMP和ADAMTS的許多成員在退化的IVD組織和細胞中高度表達，這些酶深入參與了ECM的分解和IDD的發生發展［46］。MMP和ADAMTS的失活或敲除對促進ECM修復和緩解IDD的發展有很大幫助。

越來越多的證據表明，IL-6可以刺激IVD細胞產生MMP和ADAMTS，抑制Col Ⅱ及蛋白多糖的表達，使ECM合成與分解的平衡被打破，促進IDD發展。IL-6可以通過反式信號通路抑制NP細胞產生Col Ⅱ及蛋白多糖，誘導NP細胞分泌MMP-2、MMP-13、COX-2和PGE2，加速ECM的分解，放大IL-1和TNF-α促進ECM分解的作用［44］。與此同時，有研究表明IL-6可以通過JAK/STAT3信號通路誘導AF細胞合成和分泌COX-2和MMP-13，促進基質的分解代謝［40］。IL-6還可以上調miR-625-5p的表達水平，而miR-625-5p可以特異性與ColⅠ基因的幾個位點結合，抑制其轉錄，導致ColⅠ表達水平下降［47］。miR-98失調也可以通過靶向IL-6/STAT3信號通路促進ECM分解［48］。研究證實，IL-6可通過Src蛋白酪氨酸激酶磷酸化Yes相關蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）的酪氨酸，激活并上調YAP1的表達。YAP1過表達會激活Wnt/β-連環蛋白信號通路，使IVD細胞顯著下調Sox-9、ColⅡ和蛋白多糖的表達，同時增加MMP-13的表達，加速ECM的分解［49］。IL-6還會抑制CEP細胞的基質合成作用，促進IDD［50］。

誘導分化，促進巨噬細胞浸潤 研究表明，IVD組織和巨噬細胞之間的相互作用是上調IL-6所必需的。單獨變性IVD或單獨巨噬細胞僅產生少量的PGE2和IL-6，然而，當兩者共培養時，所產生的PGE2和IL-6會顯著上升［51］。為此研究人員設計實驗發現IL-6可以通過反式信號通路誘導單核細胞分化為M1型巨噬細胞，并趨化其浸潤IVD組織，而后巨噬細胞會通過自分泌上調IL-6的表達，并通過p38MAPK通路傳遞信號，刺激NP和AF細胞產生更多的IL-6，構成惡性循環。p38 MAPK抑制劑在炎癥反應過程中有效地抑制了IL-6的表達，并且JNK和ERK1/2抑制劑也可以阻斷巨噬細胞與IVD細胞之間的部分相互作用，抑制了一部分炎性細胞因子的產生［52］。因此，對這些信號的選擇性阻斷可作為癥狀性IVD變性的治療方法。由以上發現可以推斷，IL-6可以誘導分化以及趨化巨噬細胞，促進巨噬細胞浸潤IVD。

致敏痛覺感受神經元 疼痛是IDD患者最主要和最常見的癥狀，往往也是最先發生的癥狀。炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6已被證明可使傷害性神經元對熱刺激敏感并誘導熱痛覺過敏。血清中IL-6水平與神經根疼痛患者的恢復情況呈負相關，血清中IL-6的水平越高，患者的預后也就越差［53］。血清中IL-6的水平還與IVD源性LBP改良日本骨科學會（Japanese Orthopaedic Association，JOA）評分呈負相關，血清中IL-6的水平越高，患者的JOA評分也就越低［54］。皮爾遜積差相關分析顯示，IVD組織中趨化因子（C-C基元）受體6［chemokine（C-Cmotif）receptor 6，CCR6］和IL-6的表達水平與全血樣本中CCR6和IL-6的表達水平呈正相關。全血中IL-6和CCR6 mRNA表達水平與患者當前疼痛、最大疼痛和平均疼痛顯著相關［55］。IDD患者的腰痛ODI評分（The Oswestry Disability Index，ODI）和視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）也與IVD組織中IL-6的表達水平呈正相關［56］。由以上結果可知，IL-6表達水平與IVD源性疼痛密切相關。

既往研究已證實在損傷小鼠模型中IL-6和IL-6R的表達顯著增加；IL-6和IL-6R在受損IVD中的表達主要位于AF和CEP，并且在IVD內注射IL-6抑制劑可以抑制背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）神經元中降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）的表達。這些結果表明IL-6和IL-6R的表達水平對IVD損傷有反應，抑制IL-6/IL-6R信號通路可能會有效抑制因IDD而產生的LBP［57］。在DRG中局部應用IL-6可以促進TNF-α表達，并會誘導DRG神經元細胞凋亡［58］。IL-6與其受體結合，激活反式信號通路JAK/STATs及Ras/MAPK，誘導DRG神經元釋放CGRP，產生神經性疼痛［59］。但IL-6、TNF-α和IL-1β信號通路的聯合激活才是IDD中誘導神經元活動升高的主要原因。這些多重信號通路是IVD源性疼痛的潛在機制，表明成功治療IVD源性疼痛需要靶向抑制多種炎癥信號通路，而不是寄希望于抑制單因子信號通路［60］。

加重氧化應激，誘導細胞鐵死亡 氧化應激被定義為促氧化劑-抗氧化劑平衡紊亂，導致氧化加劇，從而對機體造成潛在損害。在氧化應激下，IVD細胞對自噬和凋亡的反應顯著增加，導致ECM分解和IDD進展加劇。并且氧化應激還會促進炎性基因的表達，進一步加劇IDD的進展［61］。因此，與前述因素類似，氧化應激也是導致IDD的重要因素。人類臨床試驗和動物模型研究表明，細胞死亡，特別是凋亡和自噬也是導致IDD的主要原因之一，凋亡和自噬可被多種因素引起［62］。鐵死亡是一種新型的細胞程序性死亡，它依賴于鐵，不同于細胞凋亡、壞死和自噬，從機制上講，富含在細胞膜上的不飽和脂肪酸在二價鐵和/或加氧酶的作用下被催化，經歷脂質體過氧化，從而導致細胞死亡，稱為細胞鐵死亡。

研究發現，IL-6及其受體在IDD患者的CEP組織中高表達。用IL-6梯度處理原代CEP細胞24 h后，細胞存活率結果顯示，50 ng/ml和100 ng/ml的IL-6均可使CEP細胞數量顯著減少；同時，細胞內脂質過氧化的標志物丙二醛、活性氧以及亞鐵含量都顯著增加。這些結果表明，炎癥因子IL-6可以誘導氧化應激并中斷CEP細胞中的鐵穩態，并且這一過程是通過IL-6/miR-10a-5p/IL-6R軸完成的，IL-6會抑制miR-10a-5p的表達，導致IL-6R表達上調，從而激活細胞內信號通路，誘導氧化應激和CEP細胞鐵死亡，而miR-10a-5p過表達會抑制IL-6R的表達，這在未來可能是一種潛在的治療方式［24］。

介導髓核細胞衰老 在健康的IVD中，維持IVD細胞的正常活力對保持IVD的生理特性至關重要。然而，隨著衰老和退行性變的發展，IVD細胞逐漸衰老或提前衰老。有報道稱，與健康對照組相比，大鼠退行性變的IVD組織中的TNF-α會通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲氨酸蘇氨酸激酶（phospho-serine/threonine protein kinase，Akt）信號通路促進大鼠NP細胞過早衰老［63］。而PI3K/Akt信號通路是NF-κB通路的主要上游通路之一，可促進NF-κB磷酸化，誘導NP細胞分泌IL-6等炎性細胞因子［64］。由此可以推斷，IL-6與IVD細胞的衰老有很大的聯系。衰老細胞的積累不僅會降低IVD的自我更新能力，還會產生更多的炎性細胞因子和基質降解酶，使IVD微環境持續惡化。因此，細胞衰老也是發生IDD的重要因素之一。

細胞衰老分為3種類型：復制性衰老、癌基因誘導的衰老和應激性衰老［65］。已有許多研究證實IL-6可以通過STAT3信號傳導通路誘導人成纖維細胞和肝星狀細胞衰老，但直到近些年才有文章報道IL-6可能與IVD細胞衰老有關［66］。該文章表明，由TNF-α處理的衰老NP細胞旁分泌IL-6，IL-6通過信號轉導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）信號傳導通路促進鄰近健康NP細胞衰老。全反式維甲酸，一種IL-6抑制劑，可以減少IL-6的分泌，并降低衰老細胞對健康NP細胞的旁分泌作用。降低磷酸化STAT3的表達與抑制IL-6分泌并不能完全恢復NP細胞中COL IIa1基因的表達，但重要的是，抑制它們的表達似乎可以使衰老的細胞發生凋亡和死亡，避免衰老細胞的積累。同時有研究發現，IL-6受體在CEP細胞中的表達隨細胞的衰老而顯著增加，IL-6誘導的STAT3信號傳導隨之增加，從而促進健康NP細胞衰老，構成惡性循環。這種惡性循環可能是由于與年齡相關的保護性轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號傳導丟失，從而導致TGF-β對IL-6R的抑制作用消失而造成的［67］。

靶向IL-6治療IDD的潛力

抑制IL-6相關信號通路 鑒于IL-6是IDD的關鍵因素，使用IL-6抑制劑可能是一種治療IDD的有效方法。托珠單抗是一種IL-6R抗體。在一項前瞻性多中心試驗中發現，IVD內注射托珠單抗治療IVD源性疼痛短期效果良好，可短期鎮痛，患者耐受性好，且不易誘發急性炎癥反應［68］。但該種療法對IDD患者的長期影響仍需進一步證實。有研究表明，達沙替尼和槲皮素藥物組合可以防止小鼠IDD隨年齡增長而進展，并減少被稱為衰老相關分泌表型的分解代謝因子的產生，如IL-6和MMP13［69］。研究證實姜黃醇可以通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號通路來抑制NP組織中IL-1β、IL-6和TNF-α的產生［70］。高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein 1，HMGB1）以靜息狀態存在于大多數細胞的細胞核里，當細胞受到刺激，衰老或死亡時會以激活形態從細胞中釋放。HMGB1可以被脂多糖激活釋放，與toll樣受體4結合，激活Myd88/NF-κB信號通路，誘導IL-6的表達［71］。M1型巨噬細胞不但自身可以分泌IL-6，還可以通過旁分泌、自分泌和內分泌的方式影響NP細胞和AF細胞，上調IL-6的表達。但目前有研究表示，木蘭花堿可以抑制HMGB1/MyD88/NF-κB信號通路并滅活NLRP3炎癥小體，減少M1型巨噬細胞所介導的NP細胞損傷，并大幅度減少IL-6的表達［72］。JAK/STAT3信號傳導通路是IL-6最經典的下游信號通路之一。IL-6激活JAK/STAT3信號通路后會上調COX-2和MMP-13的表達。更為重要的是JAK/STAT3信號通路可與某些誘導IL-6表達的下游信號通路相串聯，通過正反饋回路頻繁且顯著地促進IL-6自分泌。目前有研究發現，白藜蘆醇可以抑制JAK/STAT3信號傳導通路的激活，從而抑制IL-6所誘導的COX-2和MMP-13的表達，并破壞上述的正反饋回路，顯著地抑制IL-6的表達［42］。同時，有研究也發現山莨菪堿可以通過調節JAK/STAT3通路來抑制IL-6在IVD中誘導細胞衰老和凋亡、上調β-半乳糖苷酶和端粒酶活性以及促進ECM分解的作用［73］。脈沖電磁場可以通過調節p38-MAPK和NF-κB信號通路來抑制牛IVD細胞中IL-6的表達［74］，未來也許是治療IDD的一種潛在治療措施。

基因治療 最近一項循證醫學研究發現IL-6基因中rs1800795和rs1800797的G等位基因與IDD顯著相關。與正常IVD相比，退變IVD中IL-6蛋白和mRNA表達水平顯著增加。由此他們得出結論，IL-6基因多態性（rs1800795和rs1800797）與IDD易感性顯著相關。IL-6的高表達可能是導致IDD的重要危險因素［31］。因此，針對IL-6基因的基因療法十分重要并具有十分廣闊的前景。MicroRNAs（miRNAs）是一類內源性表達的小片段非編碼RNA，可通過靶向mRNA進行翻譯抑制和/或切割來調節基因表達，是目前基因治療的熱門領域。前文已提到IL-6可以通過IL-6/miR-10a-5p/IL-6R軸促進氧化應激并誘導CEP細胞鐵死亡，其中miR-10a-5p起著關鍵性的作用。miR-10a-5p的過表達會抑制IL-6R的上調，從而阻斷IL-6/miR-10a-5p/IL-6R軸。因此miR-10a-5p似乎對IL-6誘導的氧化應激以及細胞死亡具有保護作用［24］。miR-27a和miR-148a可以通過調節p38/MAPK信號通路抑制IVD細胞釋放IL-6［74-75］。IL-6/STAT3信號通路可以通過miR-146a的表達介導調節IDD。用miR-146a抑制劑處理IVD組織會抑制ECM的分解并促進部分炎性細胞因子和基質酶的合成［41］。

小? 結

IDD是引起腰腿痛的主要疾病之一，嚴重影響患者的生活質量。IL-6作為IDD中的主要促炎介質之一，在退行性變的IVD組織和細胞中高表達，通過促進炎癥反應、基質降解、氧化應激和細胞衰老等途徑加速IVD退變的發展。盡管抑制IL-6及其相關信號通路已經在促進ECM修復和緩解IVD退變方面顯示出了有效性和相當大的治療潛力，但仍面臨著各種挑戰。炎癥反應的調節在IVD穩態中發揮著重要作用。因此，以IL-6為中心的IDD治療方法應著眼于恢復IVD內炎癥的穩態，而不是完全抑制IL-6相關的炎癥，從而使內源性修復機制發揮作用。同時，IDD是一個復雜的病理過程，調控機制也是一個復雜的網狀調控。而IL-6也只是IDD炎癥中的一部分。因此，IL-6抑制劑聯合其他抗IDD藥物治療IDD可能比單一藥物更有效。研究已經證明，抑制IL-6胞內信號通路會緩解IDD患者的腰痛癥狀，但因為IVD是個無血管結構，藥物的遞送是個亟待解決的難題。目前已有各類納米支架和水凝膠解決藥物遞送問題，但距離實際應用仍有不小的距離。因此，以后研究的重點將是進一步研究各類細胞因子的信號通路及相互之間的聯系，力求恢復椎間盤的穩態，并進一步研究藥物遞送方法，在減少IVD損傷的前提下力求持久、穩定的輸送藥物至IVD內部。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-11-22）