HIV陰性漢族卡波西肉瘤3例臨床病理特征分析

周素娟,朱麗秀,陳 蕓,王麗梅,余茂武,孫小美

卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma, KS)是一種具有局部侵襲性的內皮細胞起源腫瘤,通常表現為皮膚多發性點狀、斑塊狀或結節狀病變,也可累及黏膜、淋巴結和內臟器官。該病與人類皰疹病毒8(human herpes virus 8, HHV8)感染相關。KS分為HIV相關性與非HIV相關性,具有明顯的地域、種族特征,在我國較罕見,主要分布在新疆維吾爾族及哈薩克族地區,漢族發病者鮮有報道[1]。為避免漏診,本文回顧性分析3例非HIV相關性漢族KS的臨床病理資料,旨在提高對KS的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年10月～2022年10月我院病理科確診的3例KS,所有病理切片均經兩名高年資病理醫師復核確認。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋,3～4 μm厚連續切片,HE染色,鏡下觀察。采用免疫組化HRP multimer法染色,在Ventana Benchmark XT全自動染色儀(Roche診斷公司)進行,具體操作步驟按試劑盒說明書進行,均設陰、陽性對照,一抗包括CD34、CD31、D2-40、ERG、Fli-1、HHV8、Ki-67、SMA、CD68、desmin、S-100、CKpan,均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特征本組3例KS均為漢族、男性,均發生于四肢皮膚,病程2個月～9年。均無HIV感染病史,均無器官移植病史。例1,41歲,9年前發現右側足底紫紅色斑塊3處,米粒大小,局部切除后復發4次,每次復發病變范圍逐漸增大,最大病變最大徑可達5 cm(圖1),伴糖尿病史1年,未使用過免疫抑制藥。例2,男性,72歲,2個月前雙側手背、前臂、雙側大腿、雙側足面逐漸出現暗紫黑色結節(圖2),質地較韌,周圍境界清楚,高出皮面,無出血、潰瘍、壓痛及瘙癢,伴四肢末梢皮膚變暗、浮腫、肢體浮腫,無活動受限,既往痛風性關節炎17年,肺浸潤性腺癌1年。例3,69歲,皮疹位于雙側手背及雙側足底、右足后根部,呈大小不等的片狀瘀斑,表面不規則,質硬,左大腿內側腹股溝韌帶下方可見一大小5 cm×6 cm紫紅色結節,質硬,固定,邊界不清;B超示左側大腿皮下探及數個低回聲,其表層皮膚層增厚,回聲減低不均,CDFI其內見豐富血流信號(圖3)。既往ANCA相關性血管炎1年余,左腎未分類型腎細胞癌1年余。

圖1 例1右足底皮膚紫紅色出血性斑塊 圖2 例2雙側手背、雙足部皮膚變暗、大小不等暗紫黑色斑塊 圖3 例3 B超示:左側大腿皮下探及數個低回聲,其表層皮膚層增厚,回聲減低不均,CDFI其內見豐富血流信號

2.2 病理檢查眼觀:3例活檢組織最大徑0.5～1.5 cm,切面均呈灰暗紫紅色斑塊狀、結節狀,質偏硬,邊界不清。鏡檢:3例組織學類似,腫瘤組織在真皮膠原纖維中穿插生長(圖4),邊界欠清,腫瘤細胞呈梭形、輕-中度異型性,核分裂象多少不等,梭形細胞成分與裂隙樣的薄壁血管相互混雜(圖5),梭形細胞成分常排列呈交織狀、束狀、不規則狀,部分區域呈毛細血管瘤樣形態,可見含有紅細胞的裂隙樣腔隙,局灶含鐵血黃素沉著,伴數量不等的淋巴細胞、漿細胞及組織細胞浸潤(圖6)。

圖4 真皮內腫瘤結節狀生長模式 圖5 梭形細胞和富含紅細胞的裂隙樣腔隙 圖6 含鐵血黃素沉著及淋巴細胞、漿細胞浸潤 圖7 腫瘤細胞CD34呈胞膜/胞質彌漫陽性,HRP multimer法 圖8 腫瘤細胞ERG呈胞核陽性,HRP multimer法 圖9 腫瘤細胞HHV8呈胞核陽性,HRP multimer法

2.3 免疫表型3例血管相關性標記包括CD34(圖7)、CD31、ERG(圖8)、Fli-1均陽性,特征性HHV8陽性(圖9),2例D2-40陽性,其它來源標記SMA、CD68、CKpan、desmin、S-100均陰性,Ki-67增殖指數10%～20%。

2.4 病理診斷例1因患者HIV陰性,當地居民以漢族為主,皮膚表面見潰瘍形成,鏡下大部分呈毛細血管瘤樣形態,僅在少部分區域可見梭形細胞成分,臨床與病理醫師初次均誤診為血管瘤伴潰瘍形成,第1次組織病理學會診及其后3次病理診斷為經典型KS,例2和例3活檢病理診斷為免疫抑制相關性KS。

2.5 隨訪例1患者在2014～2021年間4次復發,行4次局部切除術,于2021年第4次局部切除后采用X射線及電子線混合照射技術,完成DT3000cGy/10f,隨訪截至2022年11月無瘤生存。例2患者診斷后轉上級醫院治療。例3患者放棄治療,失訪。

3 討論

KS通常表現為皮膚多發性斑點狀、斑塊狀或結節狀病變,也可累及黏膜、淋巴結和內臟器官。臨床大致分為4種流行病學類型:慢性地方型(經典型)、淋巴結病相關型或非洲地方型、醫源性或免疫抑制相關型、AIDS相關型或與AIDS相關的流行性型,這四種主要流行病學形式是由KS影響的不同人群定義的。經典型KS發生于未感染AIDS的中老年人,AIDS相關型KS發生于AIDS感染者(KS是AIDS的主要特征),醫源性或免疫抑制相關型KS發生在實體器官移植后患者,非洲地方型KS主要影響撒哈拉以南非洲未感染AIDS者[2]。

目前認為HHV8感染與KS存在因果關系,對該病毒在KS發病機制中所發揮作用的研究已經取得了進展。HHV8是一種線性雙鏈DNA皰疹病毒,可感染多種類型細胞,包括B細胞、單核細胞和內皮細胞[2]。為了進入內皮細胞,HHV8可以與多種宿主細胞表面受體結合,如整合素(包括α3β1、αVβ5和αVβ3)、胱氨酸-谷氨酸轉運體xCT、硫酸肝素和酪氨酸蛋白激酶受體EphA2R。這種結合介導了信號轉導級聯反應,從而導致細胞變化,允許病毒進入細胞并在細胞質內轉運[3]。Y染色體丟失在早期病例中,在腫瘤的生長過程中出現16、17、X、Y染色體的其他變化[4]。病毒和細胞DNA編碼的microRNA在發病機制中起重要作用[5]。HHV8可以通過病毒DNA序列PCR、原位雜交或免疫組化檢測。HHV8潛伏核抗原(LNA-1)也稱病毒基因ORF73產物,在HHV8感染細胞中持續表達,抗HHV8抗體通過免疫組化法可顯示HHV8潛伏抗原蛋白在KS梭形細胞和血管內皮細胞核表達。

KS的臨床表現可以與其它血管疾病重疊。在所有類型的KS中,皮膚病變通常表現為多發的、伴色素沉著的無痛性病變。最早的皮膚病變通常無癥狀,有色素斑點或小丘疹,顏色從淺粉紅色到鮮紫色不等。雖然KS的診斷通常僅基于病變的特征性表現,但診斷需經組織學確診,因為即使是經驗豐富的臨床醫師也可能誤診KS。病變偶可形成外生性、潰瘍性和出血性結節,可伴疼痛性水腫[3]。

KS在病理組織學特征方面,早期皮膚病變表現輕度的血管增生[6]。斑點期血管數量增加,形狀不規則,可將真皮上部網狀層的膠原纖維分隔開。襯覆血管腔隙的內皮細胞一般為扁平或橢圓形,異型性小。原有血管可突入新生血管腔內。在真皮原有血管周圍有梭形或橢圓形內皮細胞增生,病變中混雜有少量淋巴細胞和漿細胞。常見紅細胞外滲和血管周圍含鐵血黃素沉積。偶見形態類似于淋巴管瘤或血管瘤,導致診斷混淆[7-8]。斑塊期所有斑點期病變進一步加重,血管增生更加彌漫,血管腔隙的輪廓呈鋸齒狀。炎癥細胞浸潤更明顯,有大量血管外紅細胞和含鐵血黃素,常可發現玻璃樣小球。結節期包括只有輕度異型性的梭形細胞束形成界限清楚的結節,玻璃樣小球,大量含有紅細胞的裂隙狀腔隙,病變外周部分有擴張的血管[6]。罕見的組織學亞型包括間變性KS和血管內KS,前者具有臨床侵襲性,轉移潛能增加[9-11]。免疫表型:血管內皮細胞和梭形腫瘤細胞均表達血管內皮標志物,包括CD31、CD34、ERG和淋巴標志物(如D2-40);HHV8大多數為核表達。

KS是少見的中間型血管腫瘤,免疫組化特征性表達HHV8,有助于與以下疾病鑒別。(1)肢端血管皮炎:又稱假性卡波西肉瘤,先天發育不良性血管病,伴血管皮炎的動靜脈畸形,為一組罕見的血管反應性增生性疾病,臨床常見曲張的靜脈,此特征在臨床診斷中很重要,組織學表現為小葉狀毛細血管增生,伴紅細胞外滲,含鐵血黃素沉積,與KS易混淆,后者可見裂隙狀腔隙周圍梭形細胞異型增生,免疫組化標記血管周細胞及梭形細胞CD34均陽性,HHV8陽性,前者僅血管內皮細胞CD34陽性。(2)血管瘤:KS伴潰瘍形成時,易與血管瘤混淆,但血管瘤梭形細胞區域不明顯,無病理性核分裂,免疫組化標記HHV8陰性。(3)卡波西型血管內皮瘤:好發于嬰幼兒,組織學上兼具毛細血管瘤和KS樣形態特征的局部侵襲性血管腫瘤,免疫組化標記血管和淋巴管標志物陽性,但HHV8陰性,有助于與KS鑒別。(4)假肌源性血管內皮瘤/上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤:兩者均為中間性血管腫瘤,當KS呈結節狀生長時,需要警惕,假肌源性血管內皮瘤/上皮樣肉瘤樣血管內皮瘤主要由胖梭形細胞和上皮樣細胞增殖,胞質嗜酸性,呈橫紋肌母細胞樣,免疫組化腫瘤細胞CKpan、CD31、Fli-1和ERG均陽性,但CD34和HHV8陰性,以資鑒別。(5)血管肉瘤:兩者均有梭形細胞和交通狀的不規則血管,免疫組化標記CD31、CD34、D2-40均陽性,但臨床特點和免疫組化不同之處在于血管肉瘤常常好發老人頭額部皮膚,HHV8陰性。(6)富于細胞型真皮纖維瘤:由梭形或胖梭形纖維母細胞和肌纖維母細胞組成,多呈交織狀排列,有時可見擴張的假血管腔隙,核分裂象多少不等,但細胞異型性不明顯,無病理性核分裂,免疫組化SMA陽性率較高,CD34陽性細胞位于病變邊緣及基底部,HHV8陰性。(7)皮膚的平滑肌肉瘤:形態上與KS均為真皮內梭形腫瘤細胞異型增生,有報道認為前者可能與EB病毒有關,原位雜交EBER陽性,平滑肌標志物SMA、desmin、H-caldesmon均陽性,HHV8陰性。

KS是一種往往局限于皮膚的腫瘤,由于KS的異質性,目前尚無標準的治療指南,主要是緩解癥狀,減少病變的數量,延緩進程。局限性病灶,可選擇手術切除、冷凍治療、激光或光動力治療等。泛發的皮損可選擇達34～40 Gy的放療,緩解率和完全緩解率分別超過90%和70%[12],各種化療藥物可用于治療經典型KS[13-14]。泊馬度胺屬于新型小分子抗腫瘤活性的免疫調節劑,可用于治療AIDS攜帶者或未攜帶者KS的新口服藥,Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗包括22例KS患者,其中15例為HIV感染者和7例為非HIV感染者,而7例未感染HIV的患者ORR為100%(95%CI:59%～100%)[15-16]。雖然KS通常預后良好,但易發生局部和遠處復發,需進行長期隨訪。