不典型大汗腺腺病16例臨床病理分析

夏 云,瞿 偉,涂劍宏,周國鳳,楊 柳

不典型大汗腺腺病(atypical apocrine adenosis, AAA)是一種少見的乳腺增生性病變,近年來隨著粗針穿刺活檢技術的增加,AAA診斷率增加,因此病理學工作者可能會越來越多在病理診斷中遇到它。本文回顧性分析16例AAA的臨床表現和病理組織學特征,以及與其它相似病變的鑒別診斷,旨在提高對其的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集2014年1月～2021年12月南昌市第三醫院送檢的16例AAA。16例均為女性,年齡38～63歲。其中9例為觸及乳腺腫塊就診,彩超發現病變4類而行手術切除,余7例為體檢彩超發現乳腺結節而予以手術切除。

1.2 標本處理所有標本均經10%中性緩沖福爾馬林固定,徠卡全自動脫水機脫水,常規石蠟包埋,4 μm厚切片,徠卡全自動染色機染色制片。所有病例均經2位乳腺專科醫師復閱切片明確診斷。

1.3 方法免疫組化切片厚4 μm,裱于防脫玻片上,烤片過夜。采用免疫組化SP法染色,一抗包括ER、PR、HER2、AR、GCDFP-15、Ki-67、p53、CKpan、p63、SMA、Calponin、CK5/6、BCL-2,試劑購自福州邁新公司和河南賽諾特生物公司,二抗購自福州邁新公司。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行,根據抗體類型選擇相應的抗原修復方法,所有抗體免疫組化染色均設置陽性和陰性對照。

2 結果

2.1 臨床特征位于左側乳腺10例,右側乳腺6例。臨床表現為乳腺實質內腫塊或局部增厚,伴疼痛或壓痛,病程長短不一(1周～6個月不等),在臨床、鉬靶和大體上可以類似乳腺癌。16例中12例行腫塊切除術,4例行腫塊旋切術。

2.2 眼觀12例腫塊切除標本大體病變相似,都表現為灰白、灰黃組織一塊,切面灰白、灰黃色,可見質硬區,與周圍組織邊界欠清。4例旋切標本為灰白色條狀組織。

2.3 鏡檢16例鏡下表現類似,低倍鏡下病變呈結節狀分布,病變范圍通常較大(最大徑4～8 mm),病變區內出現密集增多的、受擠壓小腺管,管腔可狹窄或閉塞,其襯覆的大汗腺細胞呈不典型性,主要表現為細胞體積增大及核增大(是“正常”大汗腺細胞核的3倍),核膜不規則增厚,核仁增大或可見多個核仁;胞質呈嗜酸性顆粒狀分布,部分細胞胞質淡染、泡沫狀,未見核分裂象及壞死。腺腔亦可擴張,襯覆的大汗腺細胞呈扁平狀,腔內可見分泌物。部分病例可見結構異型性,表現為少量導管擴張,導管上皮增生呈復層、實性、乳頭狀或細胞橋,大汗腺細胞增生,細胞核增大,核仁明顯(圖1～3)。

圖1 AAA呈結節狀分布,腺管增生,排列密集 圖2 AAA出現結構異型,表現為導管擴張,導管上皮增生呈復層、實性 圖3 AAA細胞增大,核增大3倍,核形不規則,核仁明顯或有多個核仁 圖4 AAA中GCDFP-15呈陽性,SP法 圖5 AAA中HER2為(1+),SP法 圖6 AAA腺管周圍肌上皮SMA呈陽性,SP法

2.4 免疫表型16例AR、GCDFP-15均呈陽性(圖4),ER、PR、CK5/6、BCL-2呈陰性,HER2為(0/1+)(圖5),p63、SMA(圖6)、Calponin肌上皮陽性。

2.5 隨訪本組患者經隨訪均未見復發。

3 討論

腺病尤其是硬化性腺病,50%以上的細胞發生大汗腺化生,稱為大汗腺腺病。當大汗腺細胞發生以下變化:胞質透明或空泡化;核增大(直徑增長1.7倍,面積增大3倍),核形不規則,核仁增大,病灶最大徑4～8 mm時應考慮為AAA。AAA是一種少見的病變,Fuehrer等[1]報道9 340例良性乳腺疾病手術標本中AAA發生率為0.4%。目前,AAA的診斷缺乏統一的界定標準,且未引起病理醫師的足夠重視,是乳腺疾病的病理診斷難題之一。本文收集16例AAA,結合文獻復習進一步詳細觀察其臨床表現及病理組織學特征。

3.1 診斷AAA低倍鏡下呈結節狀分布,病變范圍通常較大(4～8 mm),病變區內出現密集的增多、受擠壓小腺管,其襯覆的大汗腺細胞具有不典型性,主要表現為細胞體積增大及細胞核增大,核膜不規則,核仁增大或有多個核仁;胞質呈嗜酸性顆粒狀分布,部分細胞胞質淡染、泡沫狀;罕見核分裂象及壞死。細胞核是診斷AAA最重要的指標:(1)核明顯增大(與正常大汗腺細胞相比,直徑增長1.7倍,面積增大3倍);(2)核仁增大,可見多個核仁且大小不一;(3)細胞核深染;(4)核膜增厚不規則(以上4條中滿足2條即可考慮大汗腺細胞具有不典型性)。部分病例可出現結構的異型性,表現為部分導管擴張,大汗腺型導管上皮增生呈上皮簇、乳頭狀或細胞橋,細胞核增大,核仁增大或有多個核仁。一般不常出現典型的結構異型性(如篩孔狀),通常無管腔內壞死,這種結構異型性局限在一定范圍內,達不到診斷低級別大汗腺型導管原位癌的全部標準[2-3]。

免疫表型:AAA中激素受體ER、PR呈陰性,CK5/6、BCL-2呈陰性[4-5];AR和GCDFP-15呈陽性。GCDFP-15是一種糖蛋白,最初在人類乳腺中分離,它被用作大汗腺分化的特異性免疫標志物,特別是在起源于乳腺的腫瘤(包括乳腺大汗腺癌)中[6-8]。

3.2 鑒別診斷(1)大汗腺腺病:大汗腺腺病是在硬化腺病的基礎上,出現>50%腫瘤細胞大汗腺化生,但化生細胞無細胞核增大3倍、核仁增大或出現多個核仁等改變。(2)大汗腺型導管原位癌:大汗腺型導管原位癌是一種腫瘤實體,是一種特殊形式的導管原位癌,具有大汗腺形態和特定激素受體譜(ER、PR陰性,AR陽性),與其它形式的導管原位癌一樣,核分級可以是低級別、中級別或高級別。除了實體生長模式外,通常出現結構的異型性,如篩孔狀、微乳頭狀等結構異型。由于明顯的細胞核多形性、異常核分裂、管腔粉刺狀壞死以及導管周圍炎癥和纖維化,高級別大汗腺型導管原位癌易于識別。AAA與非高級別大汗腺型導管原位癌較難鑒別,目前尚無統一的標椎。D’Arcy總結了前人的研究并提出了非高級別大汗腺導管原位癌的診斷標準:非典型性大汗腺細胞使管腔擴張,且細胞核面積具有3倍以上的變化,細胞核不規則和(或)多個核仁,導管周圍伴有炎癥及纖維化,病變范圍>2 mm;如不存在顯著的核多形性,有完整的實性、篩狀或乳頭狀導管原位癌樣結構模式可被納入評估范圍,且病變范圍>2 mm[9-10]。(3)多形性小葉原位癌:有些多形性小葉原位癌累及硬化性腺病,與經典小葉原位癌相比,多形性小葉原位癌細胞會顯示出更大程度核多形性?？赡苡胸S富的嗜酸性胞質,且GCDFP-15陽性,需與AAA鑒別。此時E-cadherin染色可提供輔助鑒別,多形性小葉原位癌E-cadherin陰性,而AAA中E-cadherin陽性[11]。(4)浸潤性大汗腺癌:AAA細胞核增大以及間質扭曲、變形,可能被誤診為浸潤性大汗腺癌。鑒別時需低倍鏡下注意辨認小葉輪廓,大汗腺腺病及AAA結構上具有硬化性腺病的特點,病變局限,以小葉為中心分布,腺體擠壓和扭曲,肌上皮存在可與浸潤性癌相鑒別。盡管在大汗腺病變中肌上皮免疫組化染色可能會減弱或部分丟失,但目前仍是鑒別腺病與浸潤性癌的最可靠方法[12]。

3.3 治療和預后Fuehrer等[1]對AAA患者進行了長期隨訪,在37例AAA中有3例患者分別于4、12、18年之后進展為癌,其中4年和18年進展為乳腺癌的2例患者為同側乳腺浸潤性癌,4年進展為乳腺癌患者的基礎疾病除AAA外,還伴有導管上皮不典型增生和鈣化;1例患者12年后罹患對側乳腺導管原位癌。該研究雖然有3例患者發生乳腺癌(8.1%),但與良性病變進展為癌的比例(7.8%)差異無統計學意義,因此作者認為相對于其它良性乳腺病,AAA不是一種侵襲性病變,或不穩定的、直接的、組織學上的乳腺癌前驅病變,乳腺癌發病風險未增高。Seidman等[13]回顧了37例AAA,平均隨訪時間8.7年(3～15.9年),其中4例婦女隨后發展為浸潤性導管癌,其中3例發生于同側乳腺,1例發生于對側乳腺。這項研究還報告了60歲以上女性與年輕確診女性相比,患乳腺癌的相對風險增加,對于年齡超過60歲女性,完全切除并保證手術切緣陰性是合理的處置方式。由于粗針穿刺活檢診斷的AAA,在隨后的腫塊切除標本中診斷有可能會升級,所以對于粗針穿刺確診的患者,最好能行腫塊切除并對患者進行隨訪[14-15]。