中晚期宮頸癌調(diào)強(qiáng)放療與三維適形放療的臨床療效對比研究

張明旺,張恒

(1.連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇 連云港 222000;2.泰州市第二人民醫(yī)院放射科,江蘇 泰州 225300)

女性各種類型惡性腫瘤中,宮頸癌發(fā)病率位居第二位,僅次于乳腺癌[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)[2]統(tǒng)計顯示,宮頸癌全球新增病例每年高達(dá)50余萬,因?qū)m頸癌而死亡人數(shù)≥25萬。放療是宮頸癌治療的主要手段之一,放療治療過程中,體外照射不僅包括子宮和宮旁組織,還需覆蓋淋巴引流區(qū),以控制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[3]。傳統(tǒng)盆腔外照射并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高,現(xiàn)逐步被三維適形放療(3D conformal radiotherapy,3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)等技術(shù)取代。3D-CRT可設(shè)計射線方向,調(diào)整劑量分布。IMRT在3D-CRT基礎(chǔ)上發(fā)展起來,可通過劑量區(qū)形狀,使靶區(qū)保持與三維方向一致,減少正常組織照射量,具有凹形外觀、劑量均勻、劑量梯度緊湊等特點(diǎn)[4]。既往研究[5]中關(guān)于3D-CRT、IMRT在中晚期宮頸癌治療中的應(yīng)用多通過實(shí)體瘤療效以及危及器官照射劑量方面評估,關(guān)于其在血液學(xué)指標(biāo)方面的作用研究較少。基于此,本研究擬從外周血腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)等多個方面探討二者的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年7月至2022年8月連云港市第一人民醫(yī)院收治的151例中晚期宮頸癌患者的臨床資料,根據(jù)放療方式不同將采用IMRT放療患者納入IMRT組(n=79);將采用3D-CRT放療患者納入3D-CRT組(n=72)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合宮頸癌篩查臨床實(shí)踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)經(jīng)活檢或手術(shù)病理結(jié)果證實(shí)為IIB-ⅢB期宮頸癌;(3)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,Karnofsky評分>70分;(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他原發(fā)性腫瘤;(2)轉(zhuǎn)移性腫瘤;(3)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病;(4)合并藥物或酒精依賴;(5)妊娠或哺乳期。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

IMRT組:(1)定位:定位前,注意膀胱充盈,排空直腸,小腸顯影,陰道內(nèi)標(biāo)記。大孔徑CT掃描(西門子,SOMATOM Confidence),層厚設(shè)置為5 mm,上邊緣:第二腰椎下緣;下邊緣:閉孔下緣5 cm。(2)靶區(qū)勾畫:依CT掃描圖像顯示結(jié)果,進(jìn)行腫瘤區(qū)(gross target volume,GTV)、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(gross tumor volume-lymph node,GTVnd)勾畫,臨床靶體積(clinical target volume,CTV)上下邊緣分別為腹主動脈分叉、閉孔下緣,并依照陰道受侵情況進(jìn)行下緣延長。受浸宮旁組織,單獨(dú)勾畫CTV2。計劃靶體積在CTV外擴(kuò)0.5 cm,勾畫正常組織。靶區(qū)劑量:GTV:50.4～56 Gy;GTVnd:60～66 Gy;CTV2:56～60 Gy。外照射達(dá)40 Gy后,開始后裝治療,單次劑量:6～7 Gy;總劑量:30～42 Gy/ 5～7 f。后裝照射當(dāng)天禁止外照射,腔內(nèi)后裝治療時,膀胱適度充盈,紗布填塞陰道,盡量將膀胱、直腸等推開,以減少危及器官受量。3D-CRT組:定位與IMRT組一致,四野箱式照射,劑量:45～50.4 Gy,后裝治療同IMRT組。化療方案:兩組均于放療開始后,進(jìn)行化療(方案:單藥順鉑周方案),放療期間每周給予順鉑40 mg/m2,7d為1個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價 療效評價參照世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[7],治療結(jié)束1個月后(放療組織水腫消失,放療后持續(xù)效應(yīng)消失)隨訪患者腫瘤病灶消退情況,完全緩解(complete response,CR):病灶消失,維持4周以上;部分緩解(partial response,PR):病灶體積較初始縮小≥50%,維持≥4周,無新病灶出現(xiàn);穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶體積較初始縮小<50%或增大<25%,無新病灶出現(xiàn);進(jìn)展(progressive disease,PD):病灶體積較初始增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。有效率 = (CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 靶區(qū)和危及器官劑量 根據(jù)治療計劃,比較兩種放療方式計劃靶體積(planning target volume,PTV)平均劑量、適形度、均勻度以及對危及器官產(chǎn)生的影響。適形度指數(shù)(conformity index,CI)= TVRI/ VPTV ×TVRI/VT(VPTV為靶區(qū)體積;TVRI為100%劑量覆蓋PTV;VT為等劑量曲線覆蓋全部照射體積);均勻度指數(shù)(heterogeneity index,HI)= D5%/D95%(D5%、D95%分別指靶區(qū)5%、95%體積劑量),CI趨向于1表示適形度越好;HI越小表示均勻性越佳。

1.3.3 血液指標(biāo) 于治療前后,分別采集兩組空腹靜脈血6 mL,其中3 mL離心處理(3 000 r/min、10 min),分離血清,化學(xué)發(fā)光法檢測血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment,Cyfra21-1)水平。另外3 mL用于T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測,采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 急慢性放射性損傷評定 急性、慢性放射性損傷依照腫瘤放射治療組(radiation therapy oncology group,RTOG)損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估,其中慢性放射性損傷于放療后6個月進(jìn)行評估,分為 0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅲ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

IMRT組與3D-CRT組實(shí)體瘤治療有效率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比較

治療前,兩組患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者血清SCCA、Cyfra21-1水平均較治療前降低,且IMRT組低于3D-CRT組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血清SCCA、Cyfra21-1水平比較

2.3 兩組患者靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較

IMRT組HI水平低于3D-CRT組,CI水平高于3D-CRT組,IMRT組HI、CI水平均更趨接近于1(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)比較

2.4 兩組患者危及器官平均劑量比較

IMRT組危及膀胱、直腸、小腸、股骨頭、骨髓劑量小于3D-CRT組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者危及器官平均劑量比較

2.5 兩組患者T淋巴細(xì)胞水平比較

治療前,兩組患者T淋巴細(xì)胞水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均降低,且IMRT組高于3D-CRT組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者T淋巴細(xì)胞水平比較

2.6 兩組患者急性、慢性放射性損傷發(fā)生情況比較

IMRT組急性、慢性損傷發(fā)生情況與3D-CRT組比較程度較低(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者急性、慢性放射性損傷發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

隨著宮頸癌綜合治療水平逐步提高,宮頸癌的局控率、生存率也隨之提升。放射治療是中晚期宮頸癌治療最有效的方法之一,可有效提高腫瘤局部控制率。為達(dá)到相對理想的局控效果,疾病臨床治療過程中,腫瘤區(qū)域劑量提高在所難免,傳統(tǒng)放療在腫瘤照射劑量提高的同時,正常組織受照劑量也隨之大幅度增加,增加了并發(fā)癥風(fēng)險[8]。作為較早應(yīng)用于臨床的放療技術(shù),適形放療可通過X線照射形態(tài)調(diào)節(jié)減少其對周圍正常組織產(chǎn)生的影響,3D-CRT技術(shù)可基于CT薄層掃描、MRI圖像等進(jìn)行精細(xì)勾畫,進(jìn)一步減輕周圍組織放射損傷。然而,3D-CRT除對照射區(qū)域進(jìn)行等強(qiáng)度照射外,還對區(qū)域外正常組織有明顯的放射作用[9]。IMRT采用逆向計劃設(shè)計,綜合考慮腫瘤以及需保護(hù)器官的位置、射野數(shù)目等因素,計算得到射束強(qiáng)度與分布最佳值,提高腫瘤區(qū)放療劑量和腫瘤控制效果的同時,減少周圍組織損傷,放射精密度高,靶向作用較顯著[10-11]。

本研究比較3D-CRT、IMRT放療技術(shù)在中晚期宮頸癌中的應(yīng)用效果,療程結(jié)束后,兩組療效均較顯著,3D-CRT、IMRT通過靶區(qū)設(shè)定和放射線照射,有效抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,達(dá)到局部控制率改善的目的,但兩組治療有效率無明顯差異,不同于鄧鵬等[12]研究結(jié)果,這可能是本研究納入樣本量有限,導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚,尚需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步證實(shí)。SCCA由子宮組織中提取,是一種腫瘤糖蛋白相關(guān)抗原,正常情況下血清含量較低,而當(dāng)癌變發(fā)生后,細(xì)胞降解可導(dǎo)致大量SCCA釋放入血,其表達(dá)水平受腫瘤浸潤生長情況影響。CYFRA21-l是細(xì)胞角蛋白19片段,正常血清中往往以寡聚物的形式存在,正常組織中含量很低,而在腺癌、鱗癌中含量明顯升高。血清SCCA、CYFRA21-l表達(dá)水平可反映腫瘤生長情況,為腫瘤療效評估和復(fù)發(fā)提供量化參考。本研究中,IMRT組治療后血清SCCA、CYFRA21-l水平低于3D-CRT組,表明IMRT治療更有利于抑制腫瘤細(xì)胞增殖與分裂,控制病情進(jìn)展,效果優(yōu)于3D-CRT。本研究也顯示IMRT組治療后CI相對更趨向于1,且HI水平低于3D-CRT組,適形度、均勻性更佳,與楊東明等[13]研究結(jié)果一致,IMRT有效勾畫靶區(qū)與危及器官,實(shí)施精準(zhǔn)放療,在中晚期宮頸癌治療中應(yīng)用效果較顯著。

腫瘤細(xì)胞增殖過程中往往伴有機(jī)體免疫應(yīng)答減弱表現(xiàn),機(jī)體免疫水平與其對腫瘤的負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)正相關(guān),免疫抑制越強(qiáng),腫瘤負(fù)擔(dān)也隨之加重[14]。T淋巴細(xì)胞是胸腺中成熟淋巴細(xì)胞,執(zhí)行細(xì)胞免疫功能,外周血T淋巴細(xì)胞水平可側(cè)面反映機(jī)體免疫功能變化。本研究顯示,療程結(jié)束后,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+低于治療前,且3D-CRT組CD3+、CD4+和CD4+/ CD8+水平低于IMRT組,說明3D-CRT、IMRT治療均會引起中晚期宮頸癌患者免疫抑制,但I(xiàn)MRT的影響相對于3D-CRT較小,IMRT優(yōu)化照射野參數(shù),控制放射后損傷細(xì)胞修復(fù),保護(hù)危險器官,減輕放射損傷,具有較好的增益效果。宮頸處于盆腔下部位置,和周圍組織毗鄰,且結(jié)直腸、小腸、膀胱、輸尿管等,均對射線敏感性較高,因此周圍組織放射損傷也較為常見。Kim等[15]研究顯示, IMRT可降低腫瘤鄰近膀胱、直腸受量,保證腫瘤劑量覆蓋,并通過減少膀胱、直腸、小腸、骨髓受照劑量降低相關(guān)放療并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。本研究中IMRT組危及膀胱、直腸、小腸、股骨頭、骨髓劑量小于3D-CRT組,IMRT組急慢性放射損傷程度相對較輕,表明IMRT能夠在一定程度上減輕重要器官損傷,IMRT可根據(jù)腫瘤形態(tài)、大小進(jìn)行方案設(shè)計,通過多個放射源調(diào)整各個射野劑量,保證靶區(qū)高劑量的同時,最大限度降低周圍正常組織受量,降低放療毒副反應(yīng)。

綜上,中晚期宮頸癌IMRT放療可提高腫瘤靶區(qū)適形度,實(shí)現(xiàn)靶區(qū)劑量優(yōu)化,減輕危及器官急慢性損傷,降低血清腫瘤相關(guān)指標(biāo)SCCA、Cyfra21-1水平,效果優(yōu)于3D-CRT放療。