多因素Logistic分析原發(fā)性腎病綜合征微小病變青年患者漿膜腔積液的危險(xiǎn)因素

程琳,陳怡渝,鄭蘭蘭,黃朝暉,高勤,何常

(貴州醫(yī)科大學(xué),1.臨床醫(yī)學(xué)系;2.附屬醫(yī)院腎內(nèi)科;3.附屬醫(yī)院病理科,貴州 貴陽(yáng) 550004)

水腫是腎病綜合征微小病變(minimal change disease,MCD)患者典型表現(xiàn),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致胸腔、腹腔及心包腔積液,可出現(xiàn)低血容量、感染、血栓栓塞等并發(fā)癥,影響治療效果,降低患者生活質(zhì)量[1-2]。因此研究與MCD患者水腫、漿膜腔積液有關(guān)的臨床因素,從而阻斷其發(fā)生發(fā)展過(guò)程對(duì)改善患者預(yù)后十分重要。過(guò)去認(rèn)為MCD水腫、漿膜腔積液的形成主要與低白蛋白有關(guān)[3]。但臨床實(shí)踐中常發(fā)現(xiàn)并非所有低蛋白血癥患者都會(huì)發(fā)生水腫及漿膜腔積液,或白蛋白降低水平與水腫、漿膜腔積液嚴(yán)重程度不平行,而且患者對(duì)提高血漿膠體滲透壓及利尿治療反應(yīng)不一。還有研究[4]表明腎病綜合征患者使用激素治療時(shí),在血漿白蛋白水平恢復(fù)正常之前水腫已減輕。這些都說(shuō)明水腫及漿膜腔積液不僅僅與白蛋白有關(guān),還可能存在其他因素參與。目前對(duì)于MCD水腫的形成多來(lái)源于基礎(chǔ)研究,尚無(wú)水腫與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性研究,且由于根據(jù)指壓后皮膚凹陷程度及恢復(fù)時(shí)間快慢判斷外周皮下水腫嚴(yán)重程度判斷具有一定的主觀性。故本研究將以經(jīng)超聲檢查后客觀明確診斷有無(wú)漿膜腔積液的MCD患者進(jìn)行分析,探討除血漿白蛋白外與漿膜腔積液及其嚴(yán)重程度相關(guān)的臨床因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年12月間貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的75例經(jīng)腎活檢確診為MCD 的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腎病綜合征符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]且腎活檢為微小病變類型;(2)符合2017年中國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局標(biāo)準(zhǔn)[6]年齡15～34歲之間的青年患者;(3)經(jīng)超聲檢查明確診斷有無(wú)漿膜腔積液者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)于高血壓、糖尿病、結(jié)締組織病、腫瘤、藥物、過(guò)敏或結(jié)核、肝炎病毒、梅毒等感染性因素的腎病綜合征患者;(2)入院前已治療過(guò)的患者;(3)臨床資料收集不齊全者。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

根據(jù)是否有漿膜腔積液分為有漿膜腔積液組(n=45)和無(wú)漿膜腔積液組(n=30);根據(jù)漿膜腔積液嚴(yán)重程度分為少量漿膜腔積液組(n=19)、中量漿膜腔積液組(n=9)和大量漿膜腔積液組(n=17);根據(jù)漿膜腔積液累及漿膜腔個(gè)數(shù)分為1個(gè)漿膜腔積液組(n=18)、2個(gè)漿膜腔積液組(n=21)和3個(gè)漿膜腔積液組(n=6)。比較各組間血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量、血脂、腎功能、甲狀腺功能、免疫球蛋白、補(bǔ)體、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞水平、凝血功能、有無(wú)合并感染等;多因素Logistic回歸分析影響MCD患者漿膜腔積液及其嚴(yán)重程度的相關(guān)因素。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者性別、年齡、入院時(shí)血漿白蛋白、尿蛋白定量、肌酐、尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、促甲狀腺激素(TSH)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、免疫球蛋IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(N)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(L)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、抗凝血酶原III活性(AT-III)、D-二聚體(DD)、有無(wú)合并感染(按照排除標(biāo)準(zhǔn)除外結(jié)核、肝炎病毒、梅毒等特殊感染)及胸腔、腹腔、心包腔積液情況。

1.4 臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

(1)心包積液[7]:超聲檢測(cè)心外膜與壁層心包之間無(wú)回聲區(qū)的舒張期末距離:少量<5 mm,中量5～10 mm,大量>10 mm。(2)胸腔積液[8]:患者坐位時(shí)超聲檢測(cè)胸腔液性暗區(qū)位置:少量:在胸腔膈面上顯示條狀暗區(qū);中量:胸腔液性暗區(qū)上界不超過(guò)第6后肋水平;大量:胸腔液性暗區(qū)上界超過(guò)第6后肋水平。(3)腹腔積液[9]:平臥位超聲測(cè)量腹腔液性暗區(qū)寬度前后徑:少量<4 cm,中量4～8 cm,大量>8 cm。(4)若患者有1個(gè)以上漿膜腔積液且各漿膜腔積液量不一致時(shí),以積液量最大的1個(gè)漿膜腔納入統(tǒng)計(jì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入75例MCD患者,年齡(18.65±3.61)歲;男女比例約9∶1;無(wú)漿膜腔積液30例(40%),有漿膜腔積液者45例(60%);平均血漿白蛋白為19.60 g/L;尿蛋白為(7.77±4.41)g/24 h;甲狀腺功能總體呈現(xiàn)出亞臨床甲狀腺功能減退狀態(tài);凝血功能總體呈現(xiàn)出高凝狀態(tài),免疫球蛋白除IgG降低外,IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4以及肌酐、尿酸、中性及淋巴細(xì)胞均值均在正常參考范圍內(nèi)。

2.2 影響漿膜腔積液的單因素及多因素分析

與無(wú)漿膜腔積液組比較,有漿膜腔積液組血漿白蛋白、FT3、FT4、AT-III、IgG、IgA水平較低,尿酸、FIB、D-二聚體、TSH水平較高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素分析后發(fā)現(xiàn),IgG、D-二聚體是青年MCD患者漿膜腔積液的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1及表2。

表1 影響MCD患者漿膜腔積液的多因素分析

表2 影響MCD患者漿膜腔積液的單因素分析

2.3 影響漿膜腔積液量的單因素及多因素分析

根據(jù)漿膜腔積液量大小,將45例漿膜腔積液患者分為少量、中量及大量漿膜腔積液3個(gè)組。單因素分析顯示:血漿白蛋白、總膽固醇、LDL-C組間比較,均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);進(jìn)一步行多因素分析,發(fā)現(xiàn)低白蛋白是青年MCD患者漿膜腔積液量大小的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3及表4。

表3 影響MCD患者漿膜腔積液量的單素分析

表4 影響MCD患者漿膜腔積液量的多素分析

2.4 影響漿膜腔積液累及腔數(shù)的單因素及多因素分析

根據(jù)漿膜腔積液累及腔數(shù)的個(gè)數(shù),將45例漿膜腔積液患者分為1個(gè)、2個(gè)及3個(gè)漿膜腔積液組。單因素分析顯示,血漿白蛋白、補(bǔ)體C3、AT-III組間比較,均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05);多因素結(jié)果發(fā)現(xiàn),補(bǔ)體C3降低是MCD患者漿膜腔積液累及腔數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表5及表6。

表5 影響MCD患者漿膜腔積液累及腔數(shù)的單因素分析

表6 影響MCD患者漿膜腔積液累及腔數(shù)的多因素分析

3 討論

MCD是NS(nephrotic syndrome,NS)常見(jiàn)病理類型之一,在兒童及青少年中約占70%～90%,在成人患者中約占10%～25%,但病理特征性改變都是電鏡下廣泛腎小球臟層上皮細(xì)胞足突融合,光鏡和免疫熒光一般無(wú)明顯異常[10]。目前成年人劃分多以18歲為界,但實(shí)際臨床工作中成人與兒童科室接收患者以15歲作為區(qū)別[11]。Hsiao等[12]曾建立ROC模型認(rèn)為在<34.5歲患者中,同時(shí)滿足IgG<450 mg/dL和IgE>110 mg/dL是預(yù)測(cè)MCD的最佳指標(biāo)。結(jié)合2017年我國(guó)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局年齡劃分標(biāo)準(zhǔn)[6,13]及本研究患者來(lái)源于成人科室,故最終納入年齡范圍15～34歲患者。

Kim等[14]報(bào)道NS患兒出現(xiàn)漿膜腔積液比例為65.8%。姜秋巖[15]研究發(fā)現(xiàn)在成人原發(fā)性NS中,MCD最容易出現(xiàn)漿膜腔積液,占比62.5%,其次為膜性腎病,但比例減少至24.6%。在本資料中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果,納入研究的MCD伴漿膜腔積液者占60%。目前認(rèn)為主要有兩種機(jī)制導(dǎo)致NS水腫及漿膜腔積液,“充盈不足”假說(shuō)[16]認(rèn)為白蛋白減少使膠體滲透壓降低,血管內(nèi)液體外滲導(dǎo)致水腫,同時(shí)有效血容量減少激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起繼發(fā)性水鈉潴留。在本研究中,觀察到有漿膜腔積液組血漿白蛋白水平比無(wú)漿膜腔積液組降低(P<0.05),進(jìn)一步說(shuō)明了血漿白蛋白降低在NS中的重要性。但控制多個(gè)變量后血漿白蛋白被排除,多因素分析模型最終顯示,IgG、D-二聚體是青年患者漿膜腔積液的獨(dú)立影響因素,說(shuō)明除了血漿白蛋白外,IgG、D-二聚體也與漿膜腔積液相關(guān),但根據(jù)本研究結(jié)果尚不能說(shuō)這種相關(guān)性與漿膜腔積液具有直接性。由于免疫功能紊亂,高IgE血癥、低IgG血癥在MCD中很常見(jiàn),并可作為疾病治療反應(yīng)性、復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。本資料中觀察到IgG水平在有漿膜腔積液組降低。現(xiàn)有文獻(xiàn)[18]報(bào)道認(rèn)為MCD患者IgG下降與蛋白尿、IgE向IgG類別轉(zhuǎn)換受抑制、IgG合成減少及分解代謝增加有關(guān),其中T細(xì)胞功能失調(diào)對(duì)免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙起重要作用,使IgE升高、IgG下降的同時(shí)還產(chǎn)生高血管通透因子,使得全身毛細(xì)血管通透性增加,導(dǎo)致蛋白尿漏出,也使全身水腫、漿膜腔積液形成。除低IgG外,研究結(jié)果還提示D-二聚體升高是青年患者漿膜腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Chen等[19]的報(bào)道一致,該作者認(rèn)為這種結(jié)果可以解釋為相關(guān)的靜脈血栓形成或血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致了易感患者的毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性增加而導(dǎo)致間質(zhì)水腫。基于以上研究,可以推測(cè)當(dāng)血清IgG降低、D-二聚體升高時(shí)MCD患者毛細(xì)血管通透性增加。近年來(lái)Daviet等[20]通過(guò)體外試驗(yàn)表明,MCD患者血清使得人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞跨細(xì)胞通透性增加。Udwan等[21]則認(rèn)為在NS疾病活動(dòng)狀態(tài)下體內(nèi)可產(chǎn)生活性氧,使細(xì)胞旁路和跨細(xì)胞通路中水過(guò)濾系數(shù)增加,腹膜毛細(xì)血管濾過(guò)增加導(dǎo)致腹腔積液形成。由此可見(jiàn),血管內(nèi)皮通透性增加在水腫、漿膜腔積液的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。因此結(jié)合本研究多因素分析結(jié)果,可認(rèn)為低IgG、高D-二聚體是漿膜腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與“充盈不足”相反,“過(guò)度充盈”假說(shuō)[22]則認(rèn)為是腎臟局部發(fā)生原發(fā)性水鈉潴留,該假說(shuō)主要認(rèn)為腎小管上的鈉氫泵、鈉鉀泵、上皮鈉通道活性增強(qiáng)以及體內(nèi)磷酸二酯酶活性增加,導(dǎo)致水鈉重吸收增加從而有利于水腫、漿膜腔積液的形成。臨床上需根據(jù)尿鈉排泄指數(shù)、心房鈉尿肽、血管緊張素、醛固酮等指標(biāo)的不同區(qū)別這兩種機(jī)制,然而這些指標(biāo)本院實(shí)驗(yàn)室檢查不能常規(guī)獲取,且同一患者在疾病不同時(shí)期可能存在不同的機(jī)制導(dǎo)致水腫,“充盈不足”機(jī)制也可發(fā)生在利尿劑使用之后,因此臨床上并不能完全區(qū)分患者是哪一種機(jī)制導(dǎo)致水腫來(lái)幫助即時(shí)決策。

探索漿膜腔積液嚴(yán)重程度的影響因素時(shí),本研究從漿膜腔積液量和累及漿膜腔個(gè)數(shù)兩個(gè)層面分析,多因素分析結(jié)果表明低白蛋白和補(bǔ)體C3降低分別是青年MCD患者漿膜腔積液量和漿膜腔積液累及腔數(shù)不同的危險(xiǎn)因素。MCD患者總體呈現(xiàn)出血漿白蛋白及C3水平越低,漿膜積液量越大、積液累及漿膜腔的個(gè)數(shù)越多的變化趨勢(shì)。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn),低IgG是漿膜腔積液的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,說(shuō)明免疫功能紊亂與漿膜腔積液之間具有相關(guān)性,在對(duì)癥處理MCD患者水腫、漿膜腔積液的同時(shí)需盡快行免疫調(diào)節(jié)治療。但需注意的是血漿白蛋白降低水平與漿膜腔積液量嚴(yán)重程度并不完全平行,這與臨床實(shí)踐結(jié)果相吻合,也與Perinandika等[23]、姜秋巖[15]的研究類似。此外,即使隨著漿膜腔積液的個(gè)數(shù)增多,補(bǔ)體C3水平在降低,但各組的平均C3水平仍處于正常范圍內(nèi),這符合原發(fā)性MCD補(bǔ)體水平一般正常的臨床特點(diǎn)[2]。

綜上,漿膜腔積液的影響因素復(fù)雜,對(duì)于MCD伴漿膜腔積液患者,不僅需要關(guān)注血漿白蛋白,還需結(jié)合D-二聚體、IgG、補(bǔ)體C3等臨床指標(biāo)綜合防治水腫、漿膜腔積液的形成及加重,在治療上除了對(duì)癥處理外,影響水腫、漿膜腔積液的潛在病理生理機(jī)制的臨床因素應(yīng)被納入考慮,及時(shí)調(diào)整生化指標(biāo),積極控制感染,盡快明確病理類型后加用免疫調(diào)節(jié)治療,為患者制定最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。