托法替布治療多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥1例

鄒攀,朱小美,曹育春,張曉燕

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院皮膚科,湖北 武漢 430030)

1 病例資料

患者,女,72歲,退休人員,因“面頸部紅斑伴癢兩年,雙手丘疹、結(jié)節(jié)伴關(guān)節(jié)疼痛2月”就診。兩年前患者從頭部開(kāi)始出現(xiàn)大片紅斑,稍瘙癢,后延至面頸部、胸部。兩月前患者皮損較前增大,雙手、面部逐漸出現(xiàn)丘疹、結(jié)節(jié),瘙癢劇烈。伴腕關(guān)節(jié)疼痛,指關(guān)節(jié)活動(dòng)受限,無(wú)發(fā)熱、口腔潰瘍、光敏感和雷諾現(xiàn)象等。既往糖尿病病史20年。體格檢查:一般情況可,心肺腹無(wú)明顯異常。皮膚科檢查:頭部大片黃紅色斑塊,面頸部、耳廓、雙手指間伸側(cè)見(jiàn)散在針尖至綠豆大小半球狀丘疹或結(jié)節(jié),質(zhì)硬,表面光滑,略具光澤,呈膚色或黃紅色。見(jiàn)圖1。關(guān)節(jié)活動(dòng)輕微受限,以右手為甚。實(shí)驗(yàn)室檢查:女性腫瘤標(biāo)志物:糖鏈抗原72-4 9.80 U/mL(<6.9 U/mL),白細(xì)胞介素6(IL-6) 2.69 pg/mL(<7.0 pg/mL),結(jié)核T-SPOT、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕因子陰性。子宮附件超聲未見(jiàn)異常。右手X線片:遠(yuǎn)節(jié)指間關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)欠光整,關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化。見(jiàn)圖2。頭皮皮膚鏡檢查示:鏡下呈黃紅色背景,網(wǎng)狀色素沉著,分枝狀血管擴(kuò)張,白色纖維樣結(jié)構(gòu)。胸部皮膚組織病理示:真皮淺中層較多組織細(xì)胞和多核巨細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀浸潤(rùn),細(xì)胞質(zhì)嗜酸性,呈毛玻璃樣。見(jiàn)圖3。免疫組織化學(xué):D68(+),CD163(+),S100(-),CD1a (-)。見(jiàn)圖4。診斷:多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥。患者拒絕糖皮質(zhì)激素及生物制劑的治療方案,給予托法替布每次5 mg,2次/d,口服,兩周后復(fù)診患者訴瘙癢癥狀較前明顯緩解,關(guān)節(jié)疼痛較前減輕,皮損無(wú)明顯改變。

2 討論

多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥(MRH)是一種非朗格漢斯細(xì)胞增多癥全身性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為破壞性關(guān)節(jié)炎和廣泛的丘疹結(jié)節(jié)性皮膚病變,但偶可累及多個(gè)其他器官系統(tǒng)。MRH 多見(jiàn)于中年女性,但也有關(guān)于嬰幼兒和老年人的報(bào)告。

MRH的丘疹結(jié)節(jié)為大小不等的紅棕色或膚色皮疹。最常見(jiàn)于面部(耳廓、鼻子、鼻旁區(qū)域)、手部(手指的背側(cè)和側(cè)面及甲周),頭頸部、軀干也可受累。皮損可散在分布,也可形成“鵝卵石”或“珊瑚珠”的經(jīng)典外觀。一些患者則會(huì)表現(xiàn)出與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、壞疽性膿皮病等相似的癥狀[1]。

MRH的破壞性關(guān)節(jié)炎常累及指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、手腕等。此時(shí)需要與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、侵蝕性骨關(guān)節(jié)炎相鑒別[2]。約1/3的患者與自身免疫性疾病相關(guān),如系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。約1/4MRH患者并發(fā)惡性腫瘤,如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、黑色素瘤等[3]。建議患者進(jìn)行腫瘤篩查,患者因個(gè)人原因未接受。

皮膚鏡檢查中黃褐色丘疹性病變伴覆蓋色素網(wǎng)絡(luò)是組織細(xì)胞增多癥中最常見(jiàn)的特征,偶爾有盤(pán)繞血管、樹(shù)化血管和紅斑背景的報(bào)道[4],本研究與之前的報(bào)道相符合。MRH的放射性檢查通常表現(xiàn)為一種對(duì)稱性、界限清晰且進(jìn)展迅速的糜爛性關(guān)節(jié)炎,從邊緣開(kāi)始,逐漸累積整個(gè)關(guān)節(jié)面,導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙擴(kuò)大、軟骨喪失等[5]。患者X片無(wú)此方面的特異性,更傾向于關(guān)節(jié)的退行性變。MRH最終依賴組織學(xué)檢查來(lái)明確診斷,典型的病理表現(xiàn)為真皮甚至皮下組織內(nèi)有組織細(xì)胞呈肉芽腫樣增殖,并見(jiàn)許多組織細(xì)胞性多核奇形巨細(xì)胞,核仁明顯,胞質(zhì)豐富,染淡伊紅色,內(nèi)含均勻細(xì)顆粒狀物質(zhì),呈“毛玻璃”狀[2,6]。

MRH目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,常用的治療方案包括非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇、DMARDs、生物制劑等[3]。近年來(lái)報(bào)道了幾例應(yīng)用Janus激酶(JAK)抑制劑治療成功的案例[7-10],Bruscas等[7]應(yīng)用托法替尼來(lái)治療MRH且取得了令人滿意的效果,兩個(gè)月內(nèi)其患者皮損癥狀基本消失,關(guān)節(jié)恢復(fù)滿足日常活動(dòng)。Niaki等[8]描述了一例嚴(yán)重的MRH病例,其對(duì)潑尼松龍、羥氯喹、甲氨蝶呤及英夫利昔單抗等治療方案無(wú)反應(yīng),在烏帕替尼治療5個(gè)月后皮損幾乎完全消退和關(guān)節(jié)炎改善超75%。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)在使用巴瑞替尼治療3個(gè)月后,其患者軀干部的紅棕色丘疹結(jié)節(jié)明顯消退。Fan等[10]通過(guò)運(yùn)用托法替尼,1月后發(fā)現(xiàn)患者的關(guān)節(jié)癥狀及胃腸道癥狀的得到了改善。

JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活劑(JAK-STAT)通路對(duì)于由I型和II型細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要[11]。JAK 激酶(JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2)的磷酸化誘導(dǎo)STAT蛋白發(fā)生磷酸化、二聚化,隨后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核,然后直接與DNA結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。JAK-STAT信號(hào)在一系列多效性系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用,包括T細(xì)胞極化,造血和炎癥控制,脂肪生成和生長(zhǎng)。JAK抑制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕類疾病和特應(yīng)性皮炎、斑禿等皮膚病[12]。于是選擇了JAK1和JAK3抑制劑托法替布對(duì)患者進(jìn)行治療。有報(bào)道[13]稱在MRH患者的血清及組織中發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-12及IL-6等細(xì)胞因子的水平升高,其中IL-6、IL-12可以通過(guò)與受體結(jié)合激活JAK-STAT通路進(jìn)行信號(hào)傳遞。Niaki等[8]及Fan等[10]推測(cè)JAK抑制劑之所以能發(fā)揮治療作用,是因?yàn)橐种屏薎L-6的促炎作用,但檢查結(jié)果似乎并不支持這一說(shuō)法。鑒于患者的瘙癢癥狀很快得到了改善。推測(cè)可能是由于JAK抑制劑阻斷了通過(guò)JAK-STAT通路傳遞瘙癢信號(hào)的細(xì)胞因子[如IL-4/13、IL-31、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)][14]。JAK信號(hào)傳導(dǎo)在MRH疾病發(fā)生過(guò)程中具體扮演的角色還需更加深入的研究,在該患者中觀察到的臨床反應(yīng)也需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。