伊伐布雷定聯合左西孟旦對慢性心力衰竭患者心肌纖維化指標及運動耐力的影響

彭慶德，曹士奎

（薛城區人民醫院心內科，山東棗莊 277000）

慢性心力衰竭（CHF）是一種較為復雜的臨床綜合征，是指在原有慢性心臟病的基礎上，逐漸出現心臟泵血功能下降， 且心臟在穩定的靜脈血回流環境下，心搏出量仍無法滿足機體代謝需求，或依附于充盈壓上升來補償的病理狀態[1-2]。 目前，CHF 主要依靠藥物治療，左西孟旦作為鈣增敏劑，可直接與肌鈣蛋白結合，使鈣離子誘導的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構型得以穩定，達到增強心肌收縮力的目的，同時不影響心室舒張[3]。但CHF 的病程較長，長期單一用藥易產生耐藥，影響治療效果。 伊伐布雷定為降低心室率的藥物，其可通過選擇性地抑制竇房結的lf 電流，達到控制患者心率的目的[4]。 基于此，本研究選取2021 年7 月—2022 年7 月本院收治的94 例CHF 患者為對象， 分析伊伐布雷定聯合左西孟旦的治療效果。 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的94 例CHF 患者為研究對象。（1）納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中CHF 的相關診斷標準；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ級和Ⅲ級；對伊伐布雷定、左西孟旦無過敏史；簽署同意書。（2）排除標準：患有肝、腎等其他器官功能不全者；近期做過大型手術或腦出血者；近2 個月發生過急性心肌梗死者。 本研究經院醫學倫理委員會研究批準。按隨機數字表法將所有患者分為對照組（n=47）及觀察組（n=47）。 觀察組中男性27 例，女性20 例；年齡43～77 歲；平均年齡（60.25±5.21）歲；病程1～5 年，平均病程（3.04±0.82）年；NYHA 心功能分級：Ⅱ級32 例，Ⅲ級15 例。 對照組中男性25 例，女性22 例；年齡44～78 歲；平均年齡（60.48±5.28）歲；病程1～6 年，平均病程（3.13±0.95）年；NYHA 心功能分級：Ⅱ級34 例，Ⅲ級13 例。 兩組患者的各項一般資料比較， 組間差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后均接受常規治療，包括強心、利尿、抗血小板聚集等，囑其飲食以清淡為主。

對照組采用左西孟旦注射液治療。給予患者左西孟旦注射液（成都圣諾生物制藥有限公司，國藥準字H20110104，規格：5 mL∶12.5 mL）靜脈滴注，初次劑量12 μg/kg，10 min 內滴完，若無異常，則按照0.1 μg/kg/min持續泵入1 h，之后以0.2 μg/kg/min 持續微量泵入，泵入時間為24 h。

觀察組在此基礎上采用伊伐布雷定治療。給予患者鹽酸伊伐布雷定片（北京百奧藥業有限責任公司，國藥準字H20213404，規格：5 mg/片）口服，5 mg/次，2次/d，溫水送服。

兩組均持續治療12 周。

1.3 觀察指標

（1）心肌纖維化指標：治療前后，于早飯前采集患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 轉速離心處理10 min，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測結締組織生長因子（CTGF）、 Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、透明質酸（HA）、I 型膠原交聯羧基末端肽（ICTP）水平。 （2）心功能指標：治療前后，采用彩色多普勒超聲診斷儀（大為醫療（江蘇）有限公司，蘇械注準20182231047） 檢測患者的左心室射血分數（LVEF）、左心室收縮末內徑（LVEDD）、左心室收縮末容量（LVESV）、左心室舒張末內徑（LVESD）。（3）運動耐力：治療前后，采用6 min 步行試驗（6 MWT）對患者進行評價， 記錄6 min 內患者的實際步行距離，距離越長，運動耐力越好。（4）不良反應：包括頭暈、胃腸道反應、血壓異常等。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析。CTGF水平等計量資料用（±s）表示，采用t 檢驗；不良反應發生率等計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組心肌纖維化指標比較

治療前， 兩組的各項心肌纖維化指標水平比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP 水平均低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組心肌纖維化指標比較（±s）

表1 兩組心肌纖維化指標比較（±s）

組別CTGF（ng/L）治療前 治療后TGF-β1（ng/L）治療前 治療后MMP-2（mg/L）治療前 治療后對照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值1157.29±153.51 1157.86±153.23 0.018 0.985 1007.41±102.82 932.15±97.78 3.636 0.000 483.55±76.89 483.31±76.58 0.015 0.987 286.92±50.62 231.54±49.82 5.345 0.000 146.57±26.94 146.73±26.81 0.028 0.977 113.32±20.72 81.34±19.35 7.733 0.000組別HA（μg/L）治療前 治療后ICTP（ng/L）治療前 治療后PⅢNP（ng/L）治療前 治療后對照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值221.34±34.74 220.58±34.89 0.105 0.916 123.89±32.88 104.62±29.69 2.982 0.003 1.32±0.25 1.43±0.39 1.627 0.107 0.96±0.26 0.48±0.14 11.143 0.000 7.74±0.62 7.68±0.63 0.465 0.642 4.81±0.78 3.12±0.29 13.922 0.000

2.2 兩組心功能指標比較

治療前， 兩組的各項心功能指標水平比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的LVEF高于對照組，LVEDD、LVESD 均短于對照組，LVESV少于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組心功能指標比較（±s）

表2 兩組心功能指標比較（±s）

組別LVEF（%）治療前 治療后LVEDD（mm）治療前 治療后LVESV（mL）治療前 治療后LVESD（mm）治療前 治療后對照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值36.72±3.32 36.84±3.39 0.173 0.862 45.23±4.28 48.96±4.47 4.132 0.000 64.81±4.72 64.95±4.81 0.142 0.887 53.33±1.61 48.55±2.58 10.775 0.000 114.76±16.35 114.88±16.42 0.035 0.971 102.41±9.49 91.28±9.47 5.691 0.000 58.71±4.81 58.59±4.62 0.123 0.902 49.65±2.37 44.41±2.22 11.062 0.000

2.3 兩組運動耐力比較

治療前，兩組的6 MWT 距離比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的6 MWT 距離均增長，且觀察組距離長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組6 MWT 距離比較[（±s），m]

表3 兩組6 MWT 距離比較[（±s），m]

組別治療前治療后t 值 P 值對照組（n=47）觀察組（n=47）t 值P 值265.21±14.09 264.29±14.21 0.315 0.753 301.42±14.53 345.71±15.15 14.464 0.000 12.265 26.873 0.000 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

CHF 多見于患有冠心病、 高血壓病等的中老年患者，近年來，我國人口老齡化不斷加劇，CHF 的發病率呈現出明顯上升趨勢，對我國國民生命健康造成嚴重危害[6]。 目前，臨床治療CHF 多采用“金三角”即螺內酯、美托洛爾、貝那普利的組合方案，雖能在一定程度上延緩心肌重構，改善患者癥狀，但不能滿足臨床預期，故還應探尋更為有效的藥物治療方案。

左西孟旦可通過促使三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道開放，促進靜脈容量血管舒張，減少冠脈血流阻力，使冠脈血流通暢，恢復心肌供血，延緩心室重構[7]。 左西孟旦還可通過調節神經內分泌和細胞因子并拮抗機體氧化應激反應緩解CHF 患者的心肌重構，對于修復受損心肌細胞和減少心肌細胞凋亡具有重要意義[8]。但單一用藥的效果欠佳，且心肌纖維化難以得到明顯改善。 TGF-β1、CTGF、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP 是反映心肌纖維化的重要指標，TGF-β1可刺激心臟成纖維細胞，促使其轉化成肌纖維細胞，引導膠原蛋白與纖維蛋白合成，造成細胞間質沉積；當心肌纖維化發生時，MMP-2 水平升高；CTGF 為促進纖維化形成因子， 可反饋機體多器官纖維化情況；HA參與心室重構過程，可反映心室重構程度；ICTP、PⅢNP 水平變化可反映患者心血管疾病的嚴重程度。 本研究結果顯示， 觀察組治療后的TGF-β1、CTGF、MMP-2、HA、ICTP、P ⅢNP 水 平 均 低 于 對 照 組，LVEDD、LVESD 均短于對照組，LVESV 少于對照組，LVEF 高于對照組，6 MWT 距離長于對照組， 組間差異有統計學意義（P＜0.05），提示依伐布雷定聯合左西孟旦治療能延緩CHF 患者的心肌纖維化， 提高其運動耐力，改善心功能。分析原因，依伐布雷定可通過抑制竇房結起搏電流，減弱竇性心律，減少心肌耗氧，從而延緩心肌纖維化[9]。 依伐布雷定還可通過保護血管內皮功能，延緩主動脈硬化進程，減輕氧化應激反應，改善心室動脈耦合， 在優化肌漿網對鈣的處理過程中，使心肌順應性得到明顯改善，從而提高心功能。同時，依伐布雷定可通過拮抗心率，改善心肌順應性，控制心肌纖維化，減輕心肌損傷，從而改善患者運動耐力[10]。此外，從安全性角度分析，依伐布雷定對心臟不產生負性肌力與傳導作用，因此可避免出現呼吸道痙攣和低血壓等不良反應，臨床聯合用藥的安全性高。

綜上所述，CHF 患者采用依伐布雷定聯合左西孟旦治療能有效延緩心肌纖維化，提高心功能，增強運動耐力，且不良反應較少，值得臨床推廣使用。