雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療腎病綜合征患兒的效果觀察

韓虹，張靖，朱彩華，孫文武，馬遠

1 南陽市第一人民醫院兒童重癥監護科，南陽 473000；2 南陽市中心醫院兒童重癥監護科，南陽 473000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）的發病機制較為復雜，具有治療時間長、病情易反復等特點，嚴重影響了兒童的正常發育。目前，糖皮質激素是臨床治療NS 患兒的首選藥物，其中以醋酸潑尼松片較為常見，可通過抗炎、免疫抑制等作用來減輕急性炎癥早期滲出、水腫等反應，穩定溶酶體膜，減少纖維蛋白沉著，降低毛細血管通透性，進而減少尿蛋白漏出，緩解患兒病情［1］。臨床研究發現，NS 患兒發病后其血液多呈高凝狀態，可引起腎小球毛細血管內微血栓的形成，加重患兒病情［2］。醋酸潑尼松在改善血液高凝狀態方面的效果有限，需尋找更為有效的治療方案。雙嘧達莫可增加腺苷酸環化酶的活性，促使血小板內環磷酸腺苷增多，從而達到抑制血小板聚集的作用［3］。基于此，本研究通過雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療NS患兒，分析其治療效果及對NS 患兒腎功能、凝血功能等的影響，以期為臨床治療NS 提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月～2021 年10 月期間該院收治的102 例NS 患兒作為研究對象，根據雙盲法分為對照組與觀察組，每組51 例。對照組：男性39 例，女性12 例；年齡3～7 歲，平均年齡（4.14±0.38）歲；病程3～11 個月，平均病程（6.16±1.19）個月；微小病變39 例、局灶性節段性腎小球硬化5例、膜性增生性腎小球腎炎6 例、膜性腎病1 例。對照組：男性41 例，女性10 例；年齡3～8 歲，平均年齡（4.12±0.33）歲；病程2～11 個月，平均病程（6.24±1.21）個月；微小病變37 例、局灶性節段性腎小球硬化6 例、膜性增生性腎小球腎炎6 例、膜性腎病2 例。兩組一般資料比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫學倫理委員會審核通過（倫理批號201810056），所有患兒家屬均簽署知情同意書。

納入標準：①符合《兒科學》（第9 版）［4］中NS 診斷標準，且經24h 尿蛋白定量、血清蛋白、腎功能等檢查確診者。②原發性NS，初次接受治療者。③配合度良好，年齡為3～8 歲者。

排除標準：①先天性NS 者。②狼瘡性腎病、紫癜性腎炎等引起的繼發性NS 者。③嚴重過敏體質及高血壓者。④伴有腎上腺皮質功能不全、心力衰竭、肝功能不全等疾病者。⑤伴有慢性營養不良、長期腹瀉者。⑥需采用肝素治療者。

剔除標準：①治療期間因藥物不良反應無法繼續進行本研究方案治療者。②因各種原因轉院或終止治療者。

1.2 研究方法

所有患者均給予常規治療：①出現嚴重水腫、低蛋白血癥的患兒需臥床休息，水腫消退后可逐步增加活動量。②飲食以魚、蛋、牛肉等為主，減少攝入動物油脂；保證攝入充足的熱量，每日≥126～147kJ/kg；出現水腫表現時應低鹽（＜3g/d）飲食。③水腫較重且伴尿少者可配合使用利尿劑（如氫氯噻嗪、甘露醇等），但需密切觀察出入水量、體重變化及電解質紊亂等情況。

對照組在常規治療基礎上給予醋酸潑尼松片（河南大新藥業有限公司，國藥準字H41021900，規格5mg）口服治療，2.0mg/（kg·d），分3 次口服，每日最大使用劑量為60mg；分次口服不宜超過2 周，尿蛋白轉陰后再鞏固治療2 周，給藥劑量為2.0mg/（kg·d），每日最大使用劑量為60mg。若尿蛋白持續轉陰，調整劑量為每2 天口服2.0mg/kg，于早餐后頓服，需用藥4 周。若尿蛋白仍持續轉陰，每2～4 周調整1 次劑量，每次藥物總量減少2.5～5mg。至0.5～1.0mg/（kg·d）后減量速度更為緩慢，即每4～8 周每次藥物總量減少0.5mg，并以小劑量維持治療（具體劑量遵循醫生指導），直至停藥。一般需治療6 個月。

觀察組在對照組基礎上加用雙嘧達莫片（樂聲藥業石家莊有限公司，國藥準字H13022587，規格25mg）口服治療，1.0mg/kg，tid，飯后服用，一般需治療6 個月。

1.3 觀察指標

①臨床癥狀情況：觀察并記錄患兒尿量增加時間（尿量開始成倍增加時表示尿量增加）、水腫消退時間。②腎功能指標：分別于治療前及治療6 個月時采集患兒晨起肘靜脈血4ml，均分成2 份。其中1 份血液標本，采用XJ-Ⅰ型離心機（重慶三大偉業制藥有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室溫下離心15min，取血清。使用AU5800 型全自動生化分析儀［貝克曼庫爾特實驗系統（蘇州）有限公司］檢測血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。分別于治療前及治療6 個月時，待患兒晨尿排凈后留取24h 尿液標本2ml，采用比濁法測定24h 尿蛋白水平，試劑盒購自浙江達美生物技術有限公司。③凝血功能指標：取另1 份血液標本放置于含有抗凝劑的血液標本收集管中，上下輕輕顛倒血管5～10 次，采用XJ-Ⅰ型離心機（重慶三大偉業制藥有限公司，r=13.5cm），以3500r/min 于室溫下離心15min，取血漿。使用HGINR-1 型凝血檢測儀（廣州好芝生物科技有限公司）檢測患兒活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT），試劑盒購自上海太陽生物技術有限公司。④不良反應發生情況：統計治療期間兩組患兒皮疹、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS 25.0 軟件對數據進行統計分析。Shapiro-Wilk 進行計量資料正態檢驗，符合正態分布的以±s 表示，行t檢驗；偏態分布以中分位數間距［M（P25，P75）］表示，行Mann-Whitney U檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗；雙側檢驗水平α=0.05。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床癥狀情況

本研究均無剔除病例。觀察組尿量增加時間、水腫消退時間均短于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組臨床癥狀情況比較 n=51，±s，M（P25，P75）

表1 兩組臨床癥狀情況比較 n=51，±s，M（P25，P75）

組別尿量增加時間（h）水腫消退時間（d）觀察組7.00（6.00，8.00）13.11±1.69對照組7.50（6.50，9.00）15.86±1.81 Z/t 值2.2218.000 P 值0.026＜0.001

2.2 腎功能指標

治療前，兩組Scr、BUN、24h 尿蛋白水平比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組Scr、BUN、24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組腎功能指標比較 n=51，±s

表2 兩組腎功能指標比較 n=51，±s

Scr：血清肌酐；BUN：血尿素氮；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24h 尿蛋白（g/24h）治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組93.27±6.72 70.13±5.65a8.50±0.916.05±0.57a3.95±0.410.61±0.23a對照組93.35±6.68 78.25±5.70a8.45±0.876.62±0.63a4.01±0.390.74±0.32a t 值0.0693.4900.2274.8350.7662.344 P 值0.9450.0010.821＜0.0010.4450.021組別

2.3 凝血功能指標

治療前，兩組APTT、PT 比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組APTT、PT 均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組凝血功能指標比較 n=51，±s，M（P25，P75），s

表3 兩組凝血功能指標比較 n=51，±s，M（P25，P75），s

APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間

APTTPT治療前治療后治療前治療后觀察組27.12±2.4534.28±2.71a11.00（10.00，11.00） 14.00（13.00，14.00）a對照組27.06±2.4231.64±2.66a10.00（10.00，11.00） 13.00（12.00，14.00）a Z/t 值0.1545.0020.3032.351 P 值0.878＜0.0010.7620.019組別

2.4 不良反應發生情況

治療期間，兩組患兒皮疹、惡心嘔吐及食欲不振等不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應情況比較 n=51，n（%）

3 討論

NS 是兒童時期較為常見的腎臟疾病，因腎小球通透性增加，導致血漿內大量尿蛋白從尿中丟失；若未得到及時有效的控制，可嚴重損傷腎臟功能，引起腎小球硬化、腎間質纖維化，甚至引起腎臟衰竭［5-6］。臨床研究發現，原發性NS 與機體的免疫、炎癥反應等密切相關［7］。目前，針對NS 患兒的病理變化，主要采用糖皮質激素治療，但糖皮質激素長期用藥易導致患兒發育遲緩、高血壓等不良反應［8］。研究發現，NS 患兒發病后，大量尿蛋白、高脂血癥、低蛋白血癥等是其主要的特點表現［9］。而高脂血癥可導致血小板聚集，血液呈高凝狀態，引起血栓形成，加重腎小球損傷，尿蛋白漏出［10］?？梢姡δ墚惓Ｅc腎臟疾病的發生與發展密切相關［11］。而部分NS 患兒對單一糖皮質激素治療缺乏耐受性，且其改善凝血功能方面效果有限，嚴重影響了其臨床治療效果［12］。因此，臨床治療NS 時，需積極進行抗凝治療，以緩解患兒的病情。雙嘧達莫是臨床預防血栓藥物，可通過提高腺苷的濃度來發揮其抑制血小板聚集的作用，同時還可抑制NS 患兒體內血栓素A2來改善機體微循環［13］。

相關研究顯示，抗凝藥物聯合糖皮質激素可進一步改善NS 患兒的臨床癥狀［14］。本研究通過觀察雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片的治療情況發現，雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療較單純使用醋酸潑尼松片可縮短NS 患兒尿量增加時間、水腫癥狀消失時間，這與薛坤等［15］的研究結果相符。分析其原因可能為雙嘧達莫可有效抑制NS 患兒體內凝血酶、凝血因子的活性，對血小板功能、血栓形成起到抑制作用，從而緩解腎臟組織內的高凝狀態；另一方面，可調節腎小球基底膜的通透性，降低腎臟損傷，從而促進患兒轉歸與改善臨床癥狀。醋酸潑尼松片可通過抑制炎癥因子的釋放，改善患兒水腫癥狀，同時炎癥的有效抑制可減少相關免疫復合物在腎小球內的沉積，改善腎小球病理表現，與雙嘧達莫聯合作用后可進一步保護腎臟功能，進而改善患兒的臨床癥狀。本研究進一步觀察了兩組患兒的腎臟功能情況，結果顯示，觀察組腎功能指標改善情況均優于對照組（P＜0.05），提示雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療較單純使用醋酸潑尼松片可進一步改善患兒的腎臟功能。因此，聯合用藥后可能起到協同作用，進一步改善患兒的腎臟功能。

APTT 主要反映內源性凝血過程中凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅻ的活性，機體處于高凝狀態時，其值縮短；PT 反映凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的活性，機體處于高凝狀態時，其值縮短［16］。本研究通過觀察APTT、PT 指標的變化情況發現，雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療后可延長APTT、PT，改善NS 患兒的凝血功能。分析其原因可能為雙嘧達莫可抑制血管內皮細胞與紅細胞攝取腺苷，促進鈉尿肽降解為腺苷，增加血漿中腺苷的濃度。而激活的腺苷酸環化酶可促使血小板中的環磷酸腺苷生成增多，從而抑制血小板形成血栓素A2，發揮其抗血栓的作用［17］。此外，本研究通過觀察藥物的安全性發現，兩組患兒皮疹、惡心、嘔吐及食欲不振等不良反應總發生率比較無統計學差異（P＞0.05），提示聯合用藥治療方案安全性高，未增加不良反應。

綜上所述，雙嘧達莫聯合醋酸潑尼松片治療可縮短NS 患兒的臨床癥狀消失時間，改善腎臟功能及凝血功能，且安全性高。但本研究也存在一定的局限性，如未觀察患兒遠期治療效果，且糖皮質激素治療可出現復發或激素依賴性腎病綜合征，未來需進行長時間的隨訪，進一步完善本研究，以證實聯合用藥治療NS 患兒的臨床效果。