銀杏二萜內酯葡胺注射液聯合氯吡格雷治療缺血性腦卒中的療效及對血清炎癥因子水平的影響

李志紅，楊改清，李彩霞，蔣膠膠

鄭州大學附屬鄭州中心醫院神經內科，鄭州 450000

缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）為我國最常見的腦血管疾病類型之一，主要發病機制為腦血管阻塞導致腦血流循環障礙、腦組織缺血缺氧，最終引發身體殘疾和功能性損傷，且具有高致殘率與高致死率［1-3］。目前，以氯吡格雷為代表的抗血小板聚集藥物是降低心腦血管事件發生率、預防疾病復發的主要治療藥物，也是IS 治療的基礎藥物之一［4］。作為一種提取自銀杏葉的新型中藥制劑，銀杏二萜內酯葡胺注射液具有抑制血小板聚集，降低動脈粥樣硬化發生風險的作用［5］。既往研究顯示［6-7］，IS 患者血清白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）表達水平與疾病的發生發展相關。基于此，本研究選取2020 年5 月～2021 年11 月期間該院神經內科收治的107 例IS 患者，通過分析銀杏二萜內酯葡胺注射液聯合氯吡格雷對IS 患者臨床療效、血清IL-6、TNF-α及CRP 等指標的影響，以期為臨床治療IS 患者提供一定的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月～2021 年11 月期間該院神經內科收治的107 例IS 患者，其中1 例因主觀原因退出，2 例因病情加重退出，最終共納入104 例患者，采用隨機數字表法分為常規組與試驗組，每組52 例。常規組：男性29 例，女性23 例；年齡范圍40～69 歲，平均年齡（62.86±6.39）歲；體重指數（body mass index，BMI）19～25 kg/m2，平均BMI（22.05±1.07）kg/m2。試驗組：男性23例，女性29例；年齡40～70歲，平均年齡（64.01±6.52）歲；BMI 19～24 kg/m2，平均BMI（22.21±1.14）kg/m2。兩組一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬知情并簽署同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=52

納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［8］中的IS 診斷標準者。②發病48h以內者。③頭顱影像學檢查顯示非腦出血和其他病變者。④改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分≤1 分者。

排除標準：①合并心、肝、腎等重要器官功能不全疾病者。②伴神志障礙或癡呆疾病史者。③近3個月出現過嚴重出血或凝血功能嚴重障礙者。④有過敏史或對本研究藥物過敏者。⑤近期曾使用口服抗凝藥物治療者。

1.2 研究方法

常規組給予硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20193160，規格75mg）治療，口服，首次給予300mg，qd，此后75mg/次，qd。試驗組在常規組基礎上給予銀杏二萜內酯葡胺注射液［江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20120024，規格：每支裝5ml（含銀杏二萜內酯25mg）］5ml 加至250ml 0.9%氯化鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20056758，規格：50ml∶0.45g）中，靜脈滴注，qd。輸注時需注意控制滴速，前0.5h 滴速不超過15 滴/min，如0.5h后患者未見明顯不適，可增加滴速，但最大不可超過30 滴/min。兩組均持續治療14 天。

1.3 觀察指標

（1）血清炎癥因子。分別于治療前及治療14天后次日采集患者肘靜脈血5ml，采用Avanti J-15R 型離心機（美國貝克曼庫爾特有限公司，r=8.5cm），以3000r/min 于20～25 ℃離心10min，分離血清。采用酶聯免疫吸附試驗測定血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、IL-6、TNF-α及CRP 水平，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。

（2）神經功能及臨床療效。根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［9］評估兩組患者治療前及治療14 天后的神經功能障礙程度。評分范圍為0～42 分：21～42 分為重度，16～20 分為中重度，6～15 分為中度，2～5 分為輕微，0～1 分為正常或趨于正常。根據NIHSS 評分判定兩組患者的臨床療效［10］：①基本痊愈：NIHSS 評分降低＞90%。②顯著進步：NIHSS 評分降低46%～90%。③進步：NIHSS 評分降低18%～45%。④無變化：NIHSS 評分降低或增加≤17%。⑤惡化：NIHSS 評分增加≥18%。總有效率（%）=（基本痊愈+顯著進步+進步）例數/每組總例數×100%。

（3）血小板聚集率、纖維蛋白原及血漿黏度。①采用光學比濁法檢測兩組患者血小板聚集率。血小板聚集率越高，表明患者血小板聚集功能增強。試劑盒購自山東泰利信醫療科技有限公司。②采用clauss 法檢測兩組患者纖維蛋白原。數值越高，表明患者纖維蛋白原增加。試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司。③采用旋轉粘度計法檢測兩組患者血漿黏度。數值越高，表明患者血漿黏度高。

（4）日常生活能力評價。采用日常生活能力（activity of daily living，ADL）量表［11］對兩組患者治療前后的日常生活能力進行評分，分數越高表明患者治療后的日常生活能力越強。

（5）隨訪情況。兩組患者出院后均堅持服用3 個月阿托伐他汀鈣，以調節血脂，避免疾病復發。出院后對患者進行3 個月的隨訪，統計患者復發情況。IS復發定義為：①通過腦計算機斷層掃描術（computer tomo-graphy，CT）排除腦出血。②通過核磁共振發現新病灶。③查體發現新體征（失明、視力減弱），或者再入院時的NHISS 評分較首次發病出院時增高［12］。嚴格排除因IS 后遺癥再入院的患者。

（6）安全性評價。觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應的發生情況。

1.4 統計學方法

應用SPSS l8.0 軟件對數據進行分析處理。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

兩組患者既往病史、不良嗜好等基線資料比較均無統計學差異（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者基線資料比較 n=52，±s，n（%）

表2 兩組患者基線資料比較 n=52，±s，n（%）

SBP：收縮壓；DBP：舒張壓

組別既往病史不良嗜好SBP（mmHg）DBP（mmHg）高血壓高血脂糖尿病冠心病吸煙飲酒常規組 18（34.62） 19（36.54） 16（30.77） 16（30.77） 31（59.62） 34（65.38） 113.57±10.41 80.29±7.38試驗組 21（40.38） 21（40.38） 11（21.15） 19（36.54） 36（69.23） 29（55.77） 115.80±8.63 78.85±8.16 t 值0.3690.1631.2510.3881.0491.007-1.1890.944 P 值0.5430.6870.2630.5340.3060.3160.1190.174

2.2 NIHSS 評分

治療前，兩組NIHSS 評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后， 兩組NIHSS 評分均降低（P＜0.05），且試驗組NIHSS 評分低于常規組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組NIHSS 評分比較 n=52，±s

表3 兩組NIHSS 評分比較 n=52，±s

NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表；與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

組別NIHSS 評分治療前治療后常規組22.84±4.2712.95±3.88a試驗組23.01±4.199.75±3.34a t 值-0.2054.507 P 值0.419＜0.001

2.3 臨床療效

試驗組治療總有效率（82.69%）高于常規組（65.38%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組臨床療效比較 n=52，n（%）

2.4 血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度與ADL 評分

治療前，兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度及ADL 評分比較均無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度均降低（P＜0.05），且試驗組低于常規組（P＜0.05）；兩組ADL 評分均升高（P＜0.05），且試驗組高于常規組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

組別血小板聚集率（%）纖維蛋白原（g/L）血漿黏度（mPa·s）ADL 評分（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規組69.16±8.95 56.12±7.43a 4.10±0.59 3.40±0.63a 2.35±0.38 2.04±0.26a 38.18±4.16 43.55±3.82a試驗組68.54±8.36 49.82±5.11a 3.97±0.54 3.02±0.48a 2.37±0.33 1.79±0.28a 37.96±4.08 50.25±5.71a

續表

表5 兩組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度和ADL 評分比較 n=52， ±s

ADL：日常生活能力

血小板聚集率（%）纖維蛋白原（g/L）血漿黏度（mPa·s）ADL 評分（分）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后t 值0.3655.0381.0863.460-0.2874.7180.272-12.628 P 值0.358＜0.0010.140＜0.0010.389＜0.0010.393＜0.001組別

2.5 血清炎癥因子

治療前，兩組CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 等炎癥因子水平比較均無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均降低（P＜0.05），且試驗組低于常規組（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組血清炎癥因子水平比較 n=52， ±s

表6 兩組血清炎癥因子水平比較 n=52， ±s

CRP：C 反應蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白介素-6

CRP（mg/ml）Hcy（μmol/L）TNF-α（μg/L）IL-6（pg/ml）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規組23.25±5.71組別12.66±4.59a 27.16±3.96 21.02±4.86a 0.79±0.14 0.34±0.08a 58.35±13.81 30.34±8.92a試驗組24.15±5.97 21.44±4.48a t 值-0.786-6.8880.0274.108-0.3515.769-0.6046.430 P 值0.217＜0.0010.489＜0.0010.363＜0.0010.2740.000 7.64±2.56a 27.14±3.55 17.35±4.23a 0.80±0.15 0.26±0.06a 60.02±14.37

2.6 IS 復發率

試驗組IS 復發率（3.85%） 低于常規組（11.54%），但兩組比較無統計學差異（P＞0.05）。

2.7 安全性評價

兩組均未發生嚴重并發癥。

3 討論

血小板聚集在IS 后的早期神經功能惡化及病情復發中扮演著決定性的作用，因此，減少血小板活性，對于緩解IS 患者的病情，改善其受損的神經功能及預后具有重要意義［13］。氯吡格雷作為噻吩并吡啶類前體藥物，可選擇性結合血小板膜表面的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體，阻斷ADP 介導的血小板聚集，降低血小板活性，因此超早期應用氯吡格雷抗血小板聚集藥物對IS 的治療具有重要的臨床意義［14］。研究顯示，氯吡格雷可顯著改善IS 患者的神經功能，提高臨床療效并抑制血小板聚集［15］。但單一使用西藥治療停藥后易復發，且存在一定的不良反應等，因此亟需尋求一種有效且安全的治療手段。銀杏二萜內酯葡胺注射液主要成份為銀杏內酯A、B、K 等，可通過激活PI3K-Akt信號通路，發揮抗血小板聚集、抑制血栓形成的作用［16］。

本研究結果顯示，經治療后，試驗組治療總有效率（82.69%）高于常規組（65.38%，P＜0.05）；試驗組NIHSS 評分低于常規組（P＜0.05）。此外，試驗組血小板聚集率、纖維蛋白原、血漿黏度均低于常規組（P＜0.05），ADL 評分高于常規組（P＜0.05），提示銀杏二萜內酯葡胺注射液聯用氯吡格雷治療可有效提高IS 患者的治療效果，促進神經功能恢復。銀杏二萜內酯葡胺注射液發揮藥效的主要成份為銀杏內酯A、B、K 等［17］，其中銀杏內酯A 在改善腦缺血、保護神經細胞方面具有較好的治療效果；銀杏內酯B 則被認為對血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）受體具有較為特異的拮抗作用，進而抑制PAF 引發的血小板聚集及血栓形成［18-19］；銀杏內酯K 可通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路促進血管生成，從而提高IS 患者的臨床療效［20］。同時有研究發現，銀杏二萜內酯葡胺注射液還可降低缺血周圍區域谷氨酸等興奮性氨基酸的釋放［21］，從而發揮保護腦組織作用，防止其損傷。本研究中，試驗組IS 復發率（3.85%）低于常規組（11.54%），但兩組比較無統計學差異（P＞0.05），提示銀杏二萜內酯葡胺注射液可能在改善IS 治療效果，促進神經功能修復等方面具有一定的實用價值，但仍需要更多的循證證據支持。

近年來，隨著對IS 發病因素研究的不斷深入，人們逐漸認識到缺血后腦損傷是一個涉及細胞去極化、炎癥反應、氧化應激等多種病生理過程的復雜級聯反應。作為人體內一個重要的中間代謝產物，血漿Hcy 水平的升高是內皮細胞損傷及發生動脈粥樣硬化的重要風險因素［22］。研究表明［23］，CRP 水平的上升亦與頸動脈內膜中層厚度及混合斑塊的形成密切相關，提示炎癥反應在IS 的發生發展中起到了關鍵作用。同樣，作為一種重要的細胞因子，TNF-α水平的升高可進一步促進炎性細胞的活化與炎癥介質（如IL-1、IL-6）的釋放，這些病理改變被認為是IS 發生后早期神經功能惡化的標志［24］。本研究中，兩組患者在治療前其炎癥因子水平均有明顯異常升高，證實了炎癥反應的存在，需及時給予臨床干預。經治療后，試驗組患者血清CRP、Hcy、TNF-α及 IL-6 水平均低于常規組（P＜0.05），提示銀杏二萜內酯葡胺注射液可有效降低IS 患者血清中炎癥因子的水平［25］。分析可能是由于銀杏內酯含有的γ-內酯環，可發揮抗肝毒性、免疫刺激、抑制血管緊張素釋放等多種藥理活性，且銀杏內酯可調節各種促血管生成因子（血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子-2）和抗血管生成因子（如內皮抑制素）的產生并下調炎癥因子水平。此外，銀杏內酯可增強缺血腦組織中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶的活性，降低丙二醛、一氧化氮的含量，從而降低炎癥因子水平，減少氧化應激及炎癥反應。

綜上所述，銀杏二萜內酯葡胺聯合氯吡格雷可有效提高IS 患者的治療效果，降低血清炎癥因子水平，且具有一定的臨床有效性與安全性。然而，本研究仍存在一定的局限性，如本研究為單中心研究，納入樣本量較少，且未對患者進行隨訪研究，未來考慮增加樣本量，采取多中心研究及延長隨訪時間進一步探討此藥物對IS 的臨床療效。