養心氏片治療心血管疾病的臨床及作用機制研究進展

王 慧,曹月娟,趙振營

心血管疾病也稱為循環系統疾病,包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、各種類型的心律失常、高血壓、感染性心內膜炎、心臟神經官能癥、風濕性心臟病和先天性心臟病等,是嚴重威脅人類健康的一類主要疾病[1]。根據2020年《中國心血管健康與疾病報告》,心血管疾病是中國城鄉居民死亡的主要原因。隨著社會經濟的發展,各種不健康的生活方式(如吸煙、缺乏鍛煉、熬夜、高糖與高脂飲食等)的普遍存在,使得肥胖、高血脂、高血糖、高血壓和其他疾病的發病率增加,進一步導致我國心血管疾病發病率和死亡率的上升[2]。在我國,中醫藥和中西醫結合已廣泛應用于心血管疾病的診斷和治療,不僅源于中醫獨特的辨證治療和數千年的臨床經驗,而且源于中醫藥的多靶點、多途徑、低副作用等特點。養心氏片是最具代表性的中藥制劑之一,源自老中醫周次清的臨床經驗方,由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草等中藥組成,具有益氣活血、化瘀止痛、養心安神的功效,被廣泛用于治療胸痹氣虛血瘀證[3]。研究表明,養心氏片可以明顯改善冠心病病人心肌缺血癥狀、心電圖表現、心臟功能和心肌代謝,降低血脂和血糖,改善血流動力學,抑制動脈粥樣硬化,已廣泛用于治療各種心血管疾病[4]。現將養心氏片治療心血管相關疾病的臨床及作用機制研究進展進行綜述,為基于中醫核心病機診療心血管疾病提供新的思路。

1 臨床研究

1.1 穩定型心絞痛

李津陽等[5]將冠心病穩定型心絞痛病人隨機分為試驗組(30例)和對照組(30例),對照組接受常規西醫藥物治療和養心氏片模擬安慰劑,而試驗組則接受常規西醫藥物聯合養心氏片治療。結果表明,養心氏片可減少冠心病穩定型心絞痛病人心肌缺血發作次數,并改善受試者24 h動態心電圖檢查中心肌缺血的程度和發作次數,提高病人運動耐量和生活質量。另有一項研究采用多階段抽樣方式納入因穩定型心絞痛就診且服用養心氏片病人1 008例,觀察治療前后中醫證候單項癥狀(胸痛、胸悶、心悸、氣短、失眠及唇色紫暗)變化,結果顯示,4次就診病人的中醫證候各單項癥狀發生率逐次降低(第4次<第3次<第2次<第1次,P<0.000 1),中醫證候積分、臨床分級心絞痛嚴重程度、再次就診心絞痛發作持續時間及疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分、西雅圖心絞痛量表評分隨診療次數診次降低[6]。

1.2 經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術后心絞痛

PCI是治療冠心病越來越重要的方法,根據2020年全國介入心臟病學論壇的數據,我國每年可進行100萬例PCI術。然而,PCI術后可能引發圍術期心肌損傷、缺血再灌注損傷、再狹窄等新的臨床問題,還可能導致介入術后胸痛、支架內血栓形成、焦慮和抑郁等并發癥,并且PCI術后仍有胸痛癥狀的病人占比可達50%[7-8]。多項隨機對照試驗表明,養心氏片可以有效降低心絞痛發作的頻率,縮短心絞痛發作持續時間,并改善PCI術后病人的生活質量[9-11]。此外,一項有關養心氏片治療PCI術后胸痛的Meta分析顯示,在常規用藥基礎上加用養心氏片,可以有效改善PCI術后胸痛癥狀,減少心電圖ST段壓低,降低主要不良心血管事件的發生率,增強病人運動耐受性,且不會增加不良反應的風險[12]。另一項系統評價也表明,養心氏片在減輕PCI術后病人的再灌注損傷、減少焦慮和抑郁以及改善整體生活質量方面具有額外的益處[13]。

1.3 不穩定型心絞痛

多項臨床研究表明,在常規西藥治療的基礎上聯合使用養心氏片治療不穩定型心絞痛,臨床療效更佳,且無任何不良反應[13]。宮麗鴻等[14]研究發現,養心氏片能改善不穩定型心絞痛病人的臨床癥狀,降低中醫證候積分和心絞痛積分,此外,養心氏片能改善血管內皮功能,促進冠狀動脈側支循環的建立,這主要是由于養心氏片能降低血清內皮素-1(ET-1)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)含量,提高一氧化氮(NO)含量。另有一項研究納入50例不穩定型心絞痛病人,使用養心氏片聯合西醫常規治療3個月,測量與血脂和氧化應激相關的生化指標,并使用簡明健康狀況調查表(SF-36)問卷評估病人的生活質量,結果表明,養心氏片聯合常規治療可通過提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)活性,降低丙二醛(MDA)含量,調節病人體內氧化應激狀態,同時病人總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較治療前下降,生活質量評分明顯提高[15]。

1.4 冠狀動脈微血管疾病

冠狀動脈微血管疾病是一種勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征,在多種致病因素影響下出現冠狀前小動脈和小動脈結構和(或)功能異常所致[16]。冠狀動脈微血管疾病的發生率很高,在具有心肌缺血表現但冠狀動脈造影檢查正常的非阻塞性病變病人中,測量冠狀動脈血流儲備(CFR)可發現其發生率為45%～60%[17]。西醫治療冠狀動脈微血管疾病主要從抗心肌缺血和動脈粥樣硬化、緩解心絞痛、改善血管內皮功能等方面入手,但這些藥物療效不穩定、副作用明顯。相比之下,中醫中藥在治療冠狀動脈微血管疾病方面具有明顯療效,已有臨床研究證實其具有改善冠狀動脈微血管疾病的療效。據“氣脈常通”理論,治療冠狀動脈微血管疾病應重點養氣脈、通心脈,從而使氣行于脈中,血脈流利,氣血條暢,改善微循環障礙[18]。養心氏片具有益氣活血、化瘀止痛的功效,適用于氣虛血瘀所致的胸痹,與“氣脈常通”理論相符。研究表明,養心氏片能明顯改善冠狀動脈微血管疾病病人的運動耐量,提高睡眠質量,并減少心絞痛的發作情況[19]。

1.5 慢性心力衰竭

近年來,西藥聯合中藥治療慢性心力衰竭的研究日益增多,并積累了豐富的臨床經驗。中醫認為慢性心力衰竭辨證論治可依據“心悸”“痰飲”“喘證”“胸痹”等病癥,其主要病機屬氣虛血瘀[20]。養心氏片具有益氣助陽、活血通絡的功效,對于以氣虛為本、血瘀為標的慢性心力衰竭具有標本兼治的作用,有針對性療效[21]。張金龍[22]將60例慢性心力衰竭病人隨機分為對照組和觀察組,觀察組在常規治療基礎上加用養心氏片;對照組采用西醫常規治療,結果顯示,兩組病人的6 min步行試驗距離、心臟相關彩超指標和血漿腦鈉肽(BNP)水平均有改善,觀察組改善程度明顯優于對照組,觀察組總有效率也高于對照組。袁煒婷等[23]觀察在優化用藥基礎上加用養心氏片對慢性心力衰竭病人焦慮、抑郁狀態及生活質量的影響,研究發現,養心氏片可以緩解慢性心力衰竭病人的焦慮、抑郁狀態,并能增加病人運動耐量,進而提高病人生活質量。最新的系統評價顯示,養心氏片聯合西醫基礎治療比單純使用西醫基礎治療更有效,可以提高臨床總有效率,降低BNP水平,增加6 min步行試驗距離,提高心搏量,同時療效性及安全性也較好,未見明顯不良反應[24]。總之,養心氏片對慢性心力衰竭病人具有很好的療效,并可以改善病人的焦慮、抑郁狀態,明顯改善病人的生活質量,有助于預防和治療慢性心力衰竭病人。

1.6 心律失常

心律失常是一種常見的心血管疾病,表現為心臟電沖動異常,包括頻率、節律、起源部位、傳導速度或激動次序等方面的改變[1]。盡管養心氏片并非針對所有類型心律失常的專用藥物,但研究表明,在治療緩慢性心律失常和室性期前收縮方面具有較好療效。徐瑞平等[25]將80例緩慢性心律失常病人隨機分為對照組和治療組,各40例,治療組口服養心氏片,對照組口服心寶九,結果表明,養心氏片聯合西醫常規治療可明顯改善病人的24 h動態心電圖,并緩解竇性心動過緩引發的臨床癥狀,如胸悶、心悸、頭暈耳鳴、氣短乏力等。此外,養心氏片在治療室性期前收縮方面也表現出一定療效。張玲等[26]將75例冠心病并發室性期前收縮病人分為治療組(40例)和對照組(35例),均接受西藥常規治療,治療組額外使用養心氏片,經過4周觀察,治療組臨床療效總有效率、心電圖及動態心電圖改善均優于對照組(P<0.05),且未發現明顯不良反應。梅穎等[27]的研究也證實在常規治療基礎上加用養心氏片對室性期前收縮療效更佳。一項納入12篇文獻、涉及857例病人的Meta分析進一步證實,相較于僅使用西藥,聯合應用養心氏片治療心律失常能明顯提高病人的臨床癥狀療效,并改善室性期前收縮[28]。總之,養心氏片在心律失常治療領域已展現出良好的療效,尤其是與西藥聯合應用時,能進一步提升病人的臨床癥狀療效。

1.7 焦慮、抑郁

近年來,人們越來越認識到解決冠心病病人心理和情緒健康問題的重要性。研究表明,高達60%的冠心病病人會出現抑郁、焦慮、恐懼和緊張的癥狀[29]。這些心理健康問題不僅影響病人的生活質量和睡眠質量,還增加了不良心血管事件和死亡的風險,是冠心病發病率和病死率的獨立危險因素[30]。為了解決這個問題,一些心血管專家提出了“雙心醫學”的概念,即在治療病人身體癥狀的同時關注病人的精神和心理狀態[31]。中醫藥在治療雙心疾病領域能發揮其作用,在改善病人癥狀同時,能緩解病人的焦慮、抑郁情緒。一項有關中醫藥治療冠心病焦慮或抑郁的薈萃分析和系統評價顯示,與空白對照組相比,中醫藥治療冠心病病人的焦慮或抑郁更有益,且療效不遜于西醫治療[32]。養心氏片是一種有望治療冠心病病人焦慮和抑郁的中成藥,此方以“養心理論”為基礎,強調益氣、通脈、安神的重要性。研究表明,養心氏片可以改善心肌的血液供應,緩解臨床癥狀,協調身心,達到雙心治療冠心病的目的[33]。許多臨床研究顯示,養心氏片治療焦慮、抑郁病人獲益明顯,王明宇等[34]采用養心氏片治療冠心病不穩定型心絞痛合并焦慮、抑郁病人,觀察對焦慮、抑郁相關的焦慮癥篩查量表(GAD-7)及抑郁癥篩查量表(PHQ-9)評分及血清炎性因子水平的影響,探究養心氏片治療機制,結果發現,養心氏片能改善冠心病不穩定型心絞痛病人焦慮、抑郁狀態,調節體內炎癥狀態,提高抗炎性因子的表達,降低促炎性因子表達,并且病人血清炎癥水平與焦慮和抑郁程度相關,進一步說明,養心氏片可能通過調節體內炎癥狀態治療冠心病心絞痛合并焦慮、抑郁病人。

1.8 其他

研究表明,養心氏片能夠調節血壓,治療高血壓,對老年高血壓合并冠心病病人以及單純收縮期高血壓病人都有較好的療效[35-36]。養心氏片聯合他汀可以改善血管內皮功能、血脂情況,并治療高脂血癥[11]。多項臨床研究表明,與單純使用西藥相比,養心氏片能夠更好地改善血糖效果,整體提高病人的預后水平[37-38]。養心氏片對高血壓、高脂血癥、糖尿病、伴或不伴冠心病病人均具有一定的治療效果。與此同時,養心氏片對非缺血性心臟病也具有一定的治療作用,如病毒性心肌炎、貧血性心臟病、肺源性心臟病等[39-43]。

2 作用機制

2.1 抑制炎癥反應

謝清清等[44]研究顯示,養心氏片可以降低小鼠主動脈組織中MCP-1、血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)mRNA表達水平,認為其抗動脈粥樣硬化作用機制可能與下調主動脈核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路相關因子mRNA表達有關。有研究顯示,養心氏片能通過抑制炎癥相關因子超敏C反應蛋白(hs-CRP)、TNF-α、同型半胱氨酸(Hcy)水平進而發揮抗炎作用[45]。王明宇等[34]研究顯示,養心氏片可能通過調節人體內炎癥狀態,增加抗炎性因子白細胞介素-10(IL-10)的表達并降低促炎性因子TNF-α、白細胞介素-12(IL-12)的表達,從而改善冠心病不穩定型心絞痛病人的焦慮和抑郁癥狀,并進而治療冠心病。炎癥是引起心腦血管疾病的一個重要因素,通過減輕炎癥反應,可以減緩心血管疾病的進展。總之,養心氏片具有抗炎作用,可以通過抑制炎癥介質的釋放、抑制炎癥信號通路的激活等途徑發揮抗炎作用。

2.2 抗氧化應激

張聰等[46]通過養心氏片干預小鼠心肌缺血模型,研究結果表明,養心氏片能夠降低模型大鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、MDA水平,升高心肌SOD水平,提高缺血心肌細胞的抗氧化能力,進而減少氧自由基對心肌的氧化損傷。一項對不穩定型心絞痛病人的臨床研究顯示,養心氏片治療組治療后血漿MDA水平明顯降低,SOD、GSH水平明顯提高,且養心氏片治療組治療后心絞痛發作次數和發作持續時間均明顯減少,表明養心氏片對不穩定型心絞痛病人氧化與抗氧化失衡有明顯改善作用[15]。有研究發現,養心氏片能夠減輕放療導致的氧化應激及炎癥反應,具有抗氧化應激作用[47]。

2.3 改善血管內皮功能

NO是一種有效的血管擴張劑,在維持血管內皮功能方面有重要作用,而內皮素(ET)是與NO相互拮抗的縮血管因子,ET-1能抑制NO的舒血管作用,一項Meta分析顯示,養心氏片組NO水平明顯高于對照組,ET水平明顯低于對照組,進一步說明養心氏片可改善血管內皮功能[48]。一項涉及84例冠心病PCI術后病人的隨機對照試驗發現,與對照組相比,養心氏片治療8周能明顯降低ET-1水平,升高NO水平,改善血管內皮功能[11]。另一項涉及160例不穩定型心絞痛病人的研究表明,養心氏片能降低血清中ET-1、MCP-1水平,提高NO水平,進而改善血管內皮功能,促進冠狀動脈側支循環的建立[14]。

2.4 促進血管新生

一項對急性心肌梗死模型大鼠的研究發現,養心氏片能促進血管內皮生長因子(VEGF)蛋白的表達及缺血區心肌血管的生成,作用呈劑量依賴性,且中劑量、高劑量養心氏片促進血管生成的作用優于瑞舒伐他汀[49]。VEGF作為促血管生長因子,不僅能促進缺血組織血管新生,也能對在微血管新生及受損血管內皮的修復方面具有重要作用的內皮祖細胞(EPCs)發揮動員及增殖作用;在涉及120例冠心病病人的隨機對照試驗中發現,養心氏片治療12周可明顯提高VEGF蛋白水平,保護EPCs功能,進而促進血管內皮修復[45]。

2.5 抑制心肌細胞凋亡

磷酸化連接蛋白(phosphorylated connexin,P-Cx)在心肌細胞凋亡過程中發揮著重要作用,在一項對阿霉素誘導的心力衰竭大鼠研究中發現,心力衰竭大鼠左心室組織中的磷酸化連接蛋白43(P-Cx43)水平升高明顯,表明P-Cx43表達水平與心肌細胞凋亡程度呈正相關,而養心氏組心肌中P-Cx43表達明顯降低,表明養心氏可能通過調控P-Cx43的表達而抑制心肌細胞凋亡,進而提高心力衰竭大鼠的心功能,抑制心肌纖維化及抗心室重構[50]。

2.6 改善心肌能量代謝

越來越多研究表明,中醫藥可通過調節心臟的能量代謝來改善心肌缺血,增加運動耐量,改善心功能[51-52]。一項有關心肌缺血再灌注(I/R)大鼠模型的研究表明,養心氏片能通過調節氧化應激、能量代謝、脂肪酸和氨基酸代謝等多條代謝通路對心肌缺血再灌注大鼠具有心臟保護作用[53]。另一項研究發現,養心氏片能有效改善慢性缺血性心力衰竭大鼠的多項心功能指標,包括左室內徑(LVID)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)和射血分數(EF),同時降低心肌耗氧量,縮小心肌梗死面積,進一步實驗表明,養心氏片可增加慢性缺血性心力衰竭大鼠的線粒體生物合成,進而增加運動耐量[54]。

2.7 抗抑郁作用

一項有關抗抑郁的蛋白組學研究表明,通過調節神經沖動傳導、神經遞質傳遞和釋放、神經可塑性以及氨基酸和能量代謝等途徑,養心氏達到了全面抗血管性抑郁的作用[55]。在一項基礎實驗中,觀察到養心氏片對血管性抑郁小鼠的抗抑郁作用,并進行了代謝分析,結果表明,養心氏片能夠通過調節氨基酸、三羧酸循環和磷酸甘油酯等多種代謝途徑,對血管性抑郁癥狀具有全面的抗抑郁作用[56]。另一項研究發現,養心氏片可通過升高5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、多巴胺(DA)水平,降低TNF-α、白細胞介素-1β(IL-1β)和IL-6水平,來緩解和改善兩種類型抑郁癥狀,包括慢性不可預知刺激(CUMS)大鼠和腦缺血再灌注誘導的血管性抑郁小鼠這兩種類型,且其作用效果與氟西汀相當[57]。

3 小 結

養心氏片以其特有的“以補為養”“以通為養”“以安為養”的養心理論,可用于多種心血管疾病的治療,包括但不限于冠心病、心力衰竭、心律失常、焦慮、抑郁、高血壓等。聯合使用養心氏片與西醫常規治療可以改善心肌缺血導致的各類心絞痛癥狀,提高病人的生活質量,對于冠心病二級預防也有一定的作用,特有的養心理論使得養心氏片在心血管相關疾病的全過程都能發揮療效。

綜上所述,養心氏片聯合西醫常規治療的使用為臨床治療心血管疾病提供了重要依據,同時,探討養心氏片臨床與基礎研究,豐富其科學內涵,也為探究與拓展中醫藥對心血管相關疾病的治療提供新思路,具有重要的基礎理論與臨床意義。