SGLT2抑制劑治療射血分數保留的心力衰竭作用機制的研究進展

李 靜,邊云飛

心力衰竭是一種臨床綜合征,其特征是心臟結構/功能異常,導致靜息或運動時心內壓力升高和心排血量不足。心力衰竭診斷和治療的基礎是識別潛在的心功能障礙,臨床上根據左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)水平將心力衰竭分為射血分數減低的心力衰竭(HFrEF,LVEF≤40%)、射血分數輕度減低的心力衰竭(HFmrEF,LVEF41%～49%)和射血分數保留的心力衰竭(HFpEF,LVEF≥50%)[1]。最近的數據表明,心力衰竭的發生率趨于穩定或呈下降趨勢,而HFpEF的發生率卻在增加,這可能是由于缺乏對HFpEF的有效治療所致[2]。研究發現HFpEF病人1年死亡率高達10%～30%,目前HFpEF約占臨床心力衰竭病人的50%,與HFrEF相比,HFpEF發生率仍在增加,因此,HFpEF疾病負擔成為日益嚴重的問題[3]。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)抑制劑最初為口服降糖藥物,可抑制近端腎小管葡萄糖的吸收而降低血糖,研究發現SGLT在提高心力衰竭病人生活質量、改善預后等方面具有獨特優勢。EMPEROR-Reduced和DAPA-HF試驗表明無論是否合并糖尿病,SGLT2抑制劑可降低HFrEF病人住院或心血管死亡風險[4-5]。國外心力衰竭指南推薦將SGLT2抑制劑與由血管緊張素轉換酶抑制劑(ARNI)或血管緊張素受體抑制劑、β受體阻滯劑和鹽皮質激素受體拮抗劑組成的三聯劑作為HFrEF病人的基石治療[6],HFrEF病人的治療迎來了四架馬車的新階段,但對于HFpEF病人的治療仍存在很大的差距。然而EMPEROR-Preserved的研究結果表明,無論是否合并糖尿病,恩格列凈與安慰劑相比可明顯降低HFpEF病人因心力衰竭住院或心血管死亡的風險[7]。這些結果表明,SGLT2抑制劑在HFpEF中具有良好的應用前景,但心血管獲益機制尚不明確,現就SGLT2抑制劑在HFpEF治療中改善心力衰竭的作用機制進行綜述。

1 對心肌的直接作用

肌節是心肌舒縮的基本單位,主要由粗、細肌絲組成,肌絲蛋白的低磷酸化水平是HFpEF舒張功能受損的重要分子機制。Pabel等[8]在恩格列凈作用于人類和大鼠心肌細胞的體外研究中發現,恩格列凈對心肌細胞產生了直接影響。該研究結果表明,恩格列凈通過提高肌絲調節蛋白磷酸化水平,降低肌絲被動僵硬度,從而使心臟舒張功能有顯著改善,而收縮力不受影響,且這種改變與有無糖尿病無關。進一步研究證明,SGLT2抑制劑通過減少蛋白激酶G-Iα(PKGIα)氧化和聚合,增加HFpEF中一氧化氮(NO)水平、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活性、環鳥苷酸(cGMP)濃度和PKGIα活性,從而提高肌絲蛋白的磷酸化水平,改善心肌細胞硬度和舒張功能障礙[9]。

2 改善心肌的能量代謝

心肌能量代謝障礙是HFpEF發生的重要病理機制,HFpEF時糖酵解加速,心肌脂肪酸有氧氧化障礙,心肌能量產生不足,三磷酸腺苷(ATP)生成減少,有害的脂肪酸代謝中間體增多,心肌細胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成增多,加重脂質過氧化物損傷和氧化應激反應,導致線粒體功能紊亂、細胞壞死或凋亡,引起心室重塑和心功能障礙。SGLT2抑制劑增強脂肪分解,促進生酮作用,提高血酮體β-羥丁酸水平,并導致從葡萄糖氧化到脂肪氧化的轉變,酮體作為HFpEF時重要的能量底物可為衰竭的心臟提供額外的能量來源,改善內皮和線粒體功能,并減輕炎癥、氧化應激和心臟重塑[10-12]。

3 調節離子穩態

鈣離子和鈉離子在調節心肌興奮-收縮耦聯中發揮重要的中介作用,調控著心肌的收縮與舒張功能。離子穩態的失衡會導致心肌興奮收縮偶聯障礙。鈣穩態在HFpEF早期即做出適應性改變,包括鈉鈣交換體(NCX)活性受損、RyR2受體通道介導的Ca2+泄漏、Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)對肌漿/內質網Ca2+-ATP酶(SERCA2a)活性的調節等,促進細胞內鈣離子水平的升高,進而導致心肌僵硬度增高和舒張功能受損[13]。鈣超載還可引起線粒體損傷、ATP生成障礙、ROS生成增加、細胞膜及結構蛋白分解、加重酸中毒等,導致細胞凋亡、壞死,促進心肌重構的發生。SGLT2抑制劑可減少CaMKⅡ依賴的肌漿網Ca2+的釋放,抑制鈣超載,增加心肌細胞Ca2+釋放的瞬態振幅,改善心肌舒張功能[14]。

鈉氫交換蛋白1(Na+/H+exchanger protein-1,NHE1)在心力衰竭病人的表達水平明顯升高。NHE1可在排出細胞內1個H+的同時轉入1個Na+,并通過NCX與鈣穩態緊密耦合。SGLT2抑制劑可降低NHE1活性,降低細胞內Na+,抑制鈣超載和心肌細胞凋亡,減輕缺血再灌注損傷[15]。晚期INa通道增強是心力衰竭病人Na+超載的又一主要來源,而CaMKⅡ依賴的Na+通道磷酸化是心力衰竭晚期INa增強的主要驅動因素。長期達格列凈治療可降低心臟中NHE1、CaMKⅡ和NCX的上調,降低細胞內Na+和Ca2+,恢復離子穩態,改善心肌舒張功能,減少心力衰竭的發生[16]。

4 抑制炎癥、氧化應激和改善微血管內皮功能障礙

炎癥和氧化應激在心力衰竭的病理生理機制中占據著核心地位,兩者都與日益普遍的代謝相關疾病有關,如慢性腎臟疾病或代謝綜合征[17]。特別是在HFpEF中,炎癥和氧化應激被證明會導致結構性和功能性的舒張功能障礙[17-18]。Kolijn等[9]用恩格列凈體外處理人HFpEF心肌細胞,結果顯示,氧化應激標志物(過氧化氫、3-硝基酪氨酸、脂質過氧化物)和炎癥標志物[血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-6]明顯減少,從而改善舒張功能障礙。

中性粒細胞是急性、慢性炎癥的主要影響因素,作為對危險信號的響應,中性粒細胞可以排出帶有抗菌蛋白的DNA,從而形成能夠捕獲和殺死病原體的大網狀結構,這一過程被稱為中性粒細胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),以NETs為核心的無菌性炎癥反應是增強心肌組織損傷、纖維化和心室重塑的重要機制[19]。SGLT2抑制劑通過下調HFpEF小鼠心臟高遷移率族蛋白B1的表達,減輕NETs的形成和心臟纖維化,改善舒張功能[20]。中性粒細胞遷移浸潤到心臟會導致心肌肥大、纖維化和功能障礙[21]。肥胖HFpEF病人中性粒細胞有較高的基礎遷移活性,SGLT2抑制劑可降低無氧糖酵解、活化中性粒細胞的主要代謝水平,改善肥胖HFpEF病人的炎癥反應和心功能狀態[22]。

此外,心包脂肪組織(EAT)在肥胖相關HFpEF病人中明顯增加,其作為內分泌組織,可通過各種旁分泌和血管分泌幾種促炎趨化因子和細胞因子,如TNF-α,單核細胞趨化蛋白-1、IL-6、IL-1β、纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1),增加ROS生成,加劇心肌炎癥和纖維化。異常增大的EAT還可通過心包約束對心臟產生機械應力。達格列凈改善EAT細胞胰島素敏感性和減少局部促炎趨化因子分泌(如TNF-α、PAI-1),導致EAT厚度明顯減少20%,在HFpEF中發揮心臟有益作用。

HFpEF往往合并微血管內皮功能障礙,其特征是NO生成受損,ROS生成增加和炎癥激活及微血管床減少。冠狀動脈微血管炎癥和心肌中NO-cGMP-蛋白激酶G(PKG)信號的缺乏是左室舒張功能障礙和HFpEF發生的原因[18,23]。在高血壓及高脂血癥誘導的HFpEF豬模型中,達格列凈可以降低血壓并通過抑制主動脈交感神經張力逆轉左心室重構,抑制炎癥反應和激活NO-cGMP-PKG通路[24]。在心臟微血管內皮細胞與心肌細胞共培養中,SGLT2抑制劑可逆轉TNF-α介導的微血管功能障礙,從而增強NO的有效性,改善心肌的收縮與舒張功能[25]。此外研究發現,SGLT2抑制劑可通過抑制線粒體活性氧(mtROS)的產生和隨后的氧化應激來抑制心肌微血管內皮細胞(CMEC)的衰老,保留心肌微血管內皮細胞的屏障功能,還可以通過增加微血管密度改善心肌微循環灌注,減少血管重構[26]。

5 對心腎功能的影響

心力衰竭和腎臟疾病在臨床和病理生理學上密切相關。腎功能不全引起水鈉潴留、有毒代謝產物堆積,損傷心肌細胞和促進心力衰竭的發展和惡化,而心力衰竭導致腎臟低灌注狀態又可促進腎功能不全的發生發展。以往認為SGLT2抑制劑通過減少近端腎小管對葡萄糖的吸收,增加鈉排泄,降低腎高濾性,減少血管容量負荷和降低血壓間接改善心功能。研究發現,SGLT2抑制劑可通過減少內臟和心外膜脂肪、降低血尿酸水平、刺激促紅細胞生成素增加、克服利尿劑和心房鈉尿肽的耐藥性、抑制Na+-H+交換和交感神經張力等非血糖依賴機制發揮心腎保護作用[27]。此外,SGLT2抑制劑還減少氧化蛋白,降低還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶-1/-2水平,抑制線粒體損傷及DNA損傷,抑制氧化應激、細胞凋亡及自噬的發生,改善心肌纖維化,在早期即對心肌細胞和腎小管細胞發揮良好的保護作用[28]。

6 防止心肌纖維化和心室重塑

膠原纖維在正常心臟組織中過度沉積會導致心肌纖維化及僵硬度增加,進而導致舒張功能受損。恩格列凈抑制基質金屬蛋白酶-2/基質金屬蛋白酶-9的活性改善心肌纖維化,逆轉心室重塑[29]。此外,SGLT2抑制劑還抑制巨噬細胞極化、心肌纖維化信號傳導通路[轉化生長因子-β(TGF-β)/Smad 信號通路]和成纖維細胞活化,抑制心肌纖維化[30-32]。心臟成纖維細胞可通過調節細胞外基質穩態在結構性心臟重塑和心力衰竭的進展中起著不可或缺的作用。人心臟成纖維細胞的體外研究表明,SGLT2抑制劑抑制轉化生長因子β1(TGF-β1)誘導的成纖維細胞活化,可降低細胞外基質重塑反應,并且還降低促纖維化標志物結締組織生長因子、I型膠原蛋白α1和肌動蛋白2的水平,改善心肌纖維化及病理性重塑[33]。

7 SGLT2抑制劑與microRNA

microRNA是由22個核苷酸組成的非編碼小分子,在HFpEF發生發展的病理生理過程中發揮重要作用,涉及炎癥反應、微血管內皮功能障礙及心肌細胞重塑與纖維化[34]。最新的研究表明,恩格列凈可改善患有糖尿病的HFpEF病人內皮功能障礙的microRNA表達,與健康對照相比,HFpEF病人中miR-126、miR-342-3p和 miR-638明顯下調,miR-21和miR-92明顯上調,而在使用恩格列凈治療3個月后,HFpEF病人中miR-21 和 miR-92明顯降低,在使用二甲雙胍或胰島素治療的HFpEF病人中內皮miRNA譜沒有明顯差異[35]。

8 SGLT2抑制劑與細胞自噬

自噬是一種溶酶體介導的降解途徑,對維持細胞內穩態發揮重要作用。SGLT2抑制劑誘導包括腺苷酸活化蛋白激酶、沉默調節蛋白-1和缺氧誘導因子-1/缺氧誘導因子-2的激活,通過自噬介導的受損細胞器清除來減少炎癥小體激活,從而減輕心肌細胞功能障礙和冠狀動脈微血管損傷[36]。細胞自噬還可改善能量代謝和燃料供應,并減少氧化應激、細胞毒性和炎癥,抑制心肌細胞肥大,明顯改善心肌舒張功能。

9 小 結

心力衰竭是一個重要的和日益增長的臨床問題。HFpEF目前約占所有心力衰竭病人的50%,并有望在未來比HFrEF更普遍。與HFrEF不同,目前HFpEF病人的治療選擇非常有限,還沒有藥物可以改善HFpEF病人的預后。病人管理僅限于癥狀的改善和常見合并癥的治療,如高血壓、糖尿病、肥胖和心房顫動。SGLT2抑制劑可能通過提高肌絲蛋白磷酸化水平、調節離子穩態、抑制炎癥和氧化應激、改善微血管功能障礙和心肌纖維化等等機制使心血管獲益,但在HFpEF中的應用價值仍存在爭議。目前DELIVER試驗仍在進行中,期望可以提供進一步的證據支持SGLT2抑制劑在HFpEF中的應用。此外,SGLT2抑制劑使HFpEF病人獲益的具體機制還有待進一步研究。