IGT、PDW及PLR在冠心病中的研究進展

王 瑾 綜述,張亞萍 審校

1.青海大學研究生院,青海西寧 810000;2.青海省人民醫院心血管內科,青海西寧 810000

冠心病是由冠狀動脈粥樣硬化性病變引起的心臟疾病,可導致血管管腔狹窄或堵塞,心肌缺血、缺氧或壞死。這種疾病每年造成全球近700萬人死亡和1.29億人預期壽命縮短。因為冠心病患者需長期服用藥物治療,這對低收入和中等收入的家庭來說是一個巨大的經濟負擔[1]。在美國,平均每10萬人中有127.1人因冠心病死亡[2],根據2018年數據,中國城市居民冠心病死亡率為0.120%,農村居民冠心病死亡率為0.128%[3]。因此,需要采取積極的措施去應對冠心病帶來的經濟負擔和高死亡率。

冠心病的病理機制涉及心肌細胞的缺血、缺氧、氧化應激、炎癥和細胞凋亡,上述因素相互作用最終引起冠狀動脈及心肌病變[4]。其危險因素有高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖、吸煙等[3]。有研究表明,冠心病的發生、發展與糖耐量異常(IGT)、血小板分布寬度(PDW)及血小板總數/淋巴細胞總數(PLR)水平異常相關[5-7]?？赏ㄟ^血常規、生化檢查等相關指標預測冠心病的發生及血管狹窄程度,從而指導進一步的干預措施。

本綜述的目的是分析目前PDW、PLR、IGT與冠心病的相關性研究,并揭示其可能存在的機制。

1 IGT和冠心病的相關性研究

IGT是糖尿病前期的一種,診斷標準:空腹血糖<7.0 mmol/L,餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。當前,我國糖尿病前期的患病率為15.5%,其中IGT占11.0%,每年5.0%～10.0%的糖尿病前期個體進展為糖尿病[8]。在美國,IGT進展為糖尿病的風險為6.0%[9]。而糖尿病是發生冠心病的明確危險因素,會導致冠心病患者不良結局事件明顯增加。同時,已有臨床研究證實,IGT與冠心病存在相關性,心外膜脂肪厚度和頸動脈內膜厚度可以作為早期診斷動脈粥樣硬化的指標,IGT患者的心外膜脂肪厚度和頸動脈內膜厚度顯著大于血糖正常組[9]。IGT患者患動脈粥樣硬化的風險比血糖正常組高[10]。歐洲心臟病學會的一項納入了來自27個國家的8 261例18～80歲的冠心病患者的研究證實IGT組相較于血糖正常組患冠心病的風險更高[5]。由此可以得出,IGT可作為冠心病的預測指標。

IGT與冠心病相關機制目前有多種假設,有研究證實,血糖升高可通過升高低密度脂蛋白水平(動脈粥樣硬化的已知危險因素)、糖基化終末產物堆積、氧化應激、炎癥、自噬等多種途徑促進動脈粥樣硬化發生、發展,最終引發冠心病[10]。高糖引起的氧化應激、炎癥會使血管內皮受損,線粒體功能障礙,細胞異常增殖與凋亡,而內皮受損及脂質沉積是冠心病的起始階段。同時,高糖促進細胞自噬引起大血管及微血管病變,引發微血管病性心肌病,加重心肌缺血,造成冠心病患者不良預后[11]。

研究表明,高血糖患者的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等血脂指標均高于正常水平[12]。高血糖意味著胰島素釋放不足或是胰島素功能下降,引起了代謝紊亂。一方面多余的糖會向脂質轉換,另一方面脂質向糖轉化的方向受阻,其最終表現為血糖偏高人群的血脂水平也相對偏高。

總之,高血糖引起的細胞氧化應激、代謝產物堆積、異常的細胞自噬與凋亡等病理過程,最終導致血管內皮損傷,受損的血管內皮下聚集大量的炎癥細胞。同時,高血糖引起的代謝綜合征同時導致血脂升高,使聚集在受損內皮下的炎癥細胞吞噬血脂,最終導致動脈粥樣硬化。

2 PDW與冠心病的相關性研究

PDW是反映血液內血小板容積變異的參數,以血小板體積大小的變異系數表示,參考值為9.0%～13.0%。PDW可反映血小板形態學及功能的變化,是血小板活化的特異性標志物[13]。血小板活化是指原始的血小板通過體積腫脹和偽足形成而發生變化,最終形成有功能的血小板,活化后的血小板參與凝血與血栓形成的過程。近年來,隨著各類血細胞分析儀的普遍使用,PDW已成為血常規檢測的常見參數,其在急性心肌梗塞、穩定性冠心病、心力衰竭等多種疾病中有預測價值[14]。有學者研究得出,PDW可作為冠心病的預測因子且PDW水平與冠心病嚴重程度呈正相關[15]。同時,PDW水平還可以預測冠心病患者的預后。有研究證實,PDW水平可以預測經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后1年內主要心血管疾病不良事件的發生率,PDW>15.8%時,預測主要心血管不良事件發生的靈敏度為79.0%,特異度為47.0%(曲線下面積為0.654,P=0.01)[6]。PDW/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的比值越高預示冠心病合并胸痛患者發生主要不良心血管事件的風險增加[16]。PDW可以作為藥物洗脫支架植入后患者發生支架內再狹窄(ISR)的預測指標,其聯合總膽固醇、收縮壓、LDL-C作為預測因子建立預測模型,預測ISR發生的靈敏度為71.0%,特異度為65.0%[17]。同樣在穩定性冠心病中,PDW可作為預測側支循環病變進展的影響因子,當PDW>16.2%時,其預測側支循環病變的靈敏度為80.0%,特異度為66.0%[18]。上述研究證實,PDW在冠心病的發生、發展中發揮作用,PDW水平偏高不僅預示著患冠心病的風險升高,也預示著PDW水平高的冠心病患者的預后更差,因此,對PDW高的冠心病患者需要密切隨訪、強化治療。

PDW與冠心病相關可能與其影響血小板活化、血脂水平有關。PDW表示血小板大小差異,反應血小板功能。在Moli家族隊列中證實PDW是P-選擇素依賴的血小板活化的標志物[19]。血小板活化在血栓形成中起關鍵作用,激活的血小板聚集在受損的血管內皮上,加速脂質沉積,且在原有動脈粥樣硬化的基礎上,大量活化的血小板聚集會加重血管狹窄,引起心肌梗塞。

血小板的活化與血脂水平也有相關性。血小板活化與HDL-C水平呈負相關,在血小板過度激活的狀態下,HDL-C水平下降[20]。HDL-C水平升高是心血管病發展的保護因素,它是一種抗動脈粥樣硬化的脂蛋白,其主要作用是將機體中的膽固醇從肝臟外的組織轉運到肝臟內進行代謝,最終形成膽汁排出體外。低水平的HDL-C會引發冠心病及其他動脈粥樣硬化的發展[21]。研究顯示,在急性缺血性卒中患者中,高水平PDW組有更高的LDL-C水平[22]。LDL-C是冠心病及心血管意外事件的重要影響因素,在臨床常見的冠心病藥物預防中,首選的他汀類藥物就是通過降低LDL-C水平來預防冠心病,改善冠心病的不良愈合。PDW水平改變還牽扯到炎癥介質的變化,PDW水平改變會引起白細胞介素(IL)-2、IL-12水平改變,目前具體機制不詳[23]。PDW水平預示著血小板激活的水平,激活的血小板聚集在受損血管內皮的表面及粘連在脂質斑塊表面,形成并加速動脈粥樣硬化。激活的血小板還會引起血脂異常,導致膽固醇降解能力下降,最終轉換了LDL-C,即臨床可以通過影響血脂、血小板激活、炎癥等在抑制冠心病的發生、發展中發揮作用。

3 PLR與冠心病的相關性研究

PLR是血小板總數/淋巴細胞總數的比值,目前已有研究證實,PLR與炎癥活化及血栓形成密切相關。動脈粥樣硬化可以理解為一個慢性的血管炎癥過程,血管長期慢性炎癥最終導致血管損傷,內皮下脂質沉積,血管內膜增生。已經有研究證實,在頸部血管中,高水平PLR提示頸動脈狹窄程度更重[24],而頸動脈和冠狀動脈的血管病變程度密切相關。在冠心病的相關研究中,PLR也可作為獨立預測因子,一項納入4 871人的薈萃分析提示:冠心病組PLR水平明顯高于非冠心病組(P=0.002),重度動脈粥樣硬化組的PLR水平高于輕度動脈粥樣硬化組(P<0.001),冠狀動脈側支循環良好組的PLR水平明顯低于冠狀動脈側支循環差組(P<0.001)[25]。PLR不僅能預測有無冠心病,還可以預測穩定性心絞痛患者冠狀動脈病變的嚴重程度,根據Gensini評分,冠狀動脈病變越重的分組PLR水平越高[26]。PLR同時可預測冠心病患者的預后,穩定性心絞痛PCI術后患者的心肺功能與PLR水平呈負相關,對于PLR水平高的患者PCI術后早期進行康復試驗可明顯改善患者遠期預后,其相較于心肺運動試驗更加安全且簡潔易行[27]。PLR水平高的心肌梗死患者在PCI術后相較于PLR水平正常組的預后更差,更容易引起PCI術后的無復流狀態[21]。

PLR與冠心病相關的機制主要與炎癥反應、血小板計數等有關。PLR水平升高可能與血小板計數增多或者淋巴細胞計數減少有關,血小板計數增多可能預示潛在的血栓形成,淋巴細胞計數減少可能代表一種無法控制的炎癥反應[27]。目前已有研究證實,PLR作為全身炎癥標志物,在系統性紅斑狼瘡、風濕性疾病等多種疾病中反映了系統性炎癥變化[28]。即PLR水平升高一方面預示著全身炎癥的激活。機體炎癥反應及血管內皮損傷是冠心病的起始階段,炎癥反應伴隨冠心病的整個臨床階段?？梢哉f,動脈粥樣硬化就是一種慢性炎癥反應。另一方面,PLR水平升高一定程度上說明血小板計數偏高。入院時血小板計數偏高或偏低的川崎病患者發生冠狀動脈異常的風險均升高[29]。血小板是前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶抑制劑(PCSK9)的主要來源,PCSK9的釋放增加了血小板依賴的血栓形成,單核細胞遷移和向巨噬細胞、泡沫細胞的分化,而上述變化是動脈粥樣硬化的基礎。抑制PCSK9可減少血小板活化和血小板依賴的血栓炎癥。目前PLR對于冠心病的影響初步可以被認為是系統性炎癥的作用。

4 IGT與血小板參數在冠心病中的關系

有研究表明,在冠心病合并高血糖患者中,PDW水平均明顯高于單純冠心病患者,且其水平隨著病情的加重進一步升高,這揭示了血糖水平會影響PDW的水平[30],高血糖更易引起血小板激活,從而引發冠心病。即在冠心病患者中,IGT與血小板活性存在相關性,協同影響冠狀動脈粥樣硬化的發展。另有研究表明,PLR可預測糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變的嚴重程度[31]。血糖控制良好的時間越長,其PLR和PDW發生異常的可能性越低,與健康人的差異越小,患者發生血液高度凝聚的風險越低[32]。

IGT與PDW、PLR協同作用的機制可能與炎癥反應、血小板活化有關。IGT會誘發血管內皮損傷,引起機體炎癥反應,使其直接參與動脈粥樣硬化形成,而PLR也是一個系統性炎癥指標,IGT聯合PLR在冠心病嚴重程度、預后上都有一定的預測價值。同時高血糖還會使血小板處于活化狀態,在IGT階段存在與糖尿病患者同等程度的血小板活化。血小板活化增加導致血液處于高凝狀態,從而更易造成血栓等心血管不良事件的發生。

綜上所述,PDW和PLR與IGT與冠心病關系密切,牽扯的機制復雜。當前IGT患者在人群中占比較高,進展為糖尿病的風險高,因此,在IGT患者中,對冠心病的早期診斷及預防尤為重要。

5 小 結

糖尿病會引起機體的慢性炎癥反應、氧化應激、代謝綜合征,導致血管內皮受損、脂質沉積、血小板活化,IGT作為糖尿病的前期病變,具有與糖尿病類似的病理生理機制。PDW水平反映了血小板的活化水平,活化的血小板是形成血栓及血液高凝狀態的基礎。PLR水平高的血小板,可以作為全身炎癥反應的指標,預示系統性炎癥反應。IGT反映了機體更高的炎癥水平、代謝紊亂、氧化應激、異常的凋亡與自噬,最終引發血管內皮損傷,受損的血管內皮細胞更容易聚集炎癥因子、活化的血小板、脂質,使脂質斑塊即纖維斑塊形成,導致冠狀動脈粥樣硬化。PLR與PDW水平側面反映了血小板、脂質及炎癥的活化水平。

目前的研究證實了PLR、PDW、IGT與冠心病的發生、發展具有密切的關系,可以作為冠心病的預測因子、評估冠心病患者冠狀動脈狹窄的危險因素,還可以預測冠心病患者的預后。