動脈內(nèi)溶栓治療視網(wǎng)膜中央動脈阻塞的研究進(jìn)展

許曉晗,吳 迪,高 淵,張旭鄉(xiāng)

0 引言

視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(central retinal artery occlusion,CRAO)是一種致盲性的眼科急癥,常導(dǎo)致急性無痛性的視力喪失,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。CRAO可以分為動脈炎性CRAO和非動脈炎性CRAO。由于動脈炎性CRAO僅占所有CRAO病例的4.5%,且與非動脈炎性CRAO的病因及治療方式有很大的區(qū)別,因此本文主要討論非動脈炎性的CRAO。CRAO的保守治療措施有眼球按摩、降低眼壓、使用血管擴(kuò)張藥物等,但之前的研究顯示,這些保守治療方法均不能達(dá)到良好的視力恢復(fù)[2]。因此,探索一種安全有效的治療方法以改善CRAO患者的預(yù)后是臨床亟待解決的科學(xué)問題。視網(wǎng)膜中央動脈(central retinal artery,CRA)是內(nèi)層視網(wǎng)膜的主要供血血管,當(dāng)栓子阻塞CRA后,視網(wǎng)膜將發(fā)生急性的缺血缺氧,引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元的壞死,導(dǎo)致患者的視力喪失。因此,及時實(shí)現(xiàn)CRA再通,恢復(fù)視網(wǎng)膜血供就顯得尤為重要。美國心臟協(xié)會認(rèn)為CRAO是一種視網(wǎng)膜動脈急性缺血性卒中的表現(xiàn),因此CRAO又被稱為眼卒中,其治療方法多以腦卒中作為參考[3-4]。隨著越來越多的研究表明介入溶栓治療對急性缺血性腦卒中的預(yù)后具有積極作用,一些專家認(rèn)為動脈內(nèi)溶栓(intra-arterial thrombolysis,IAT)對CRAO可能也有效[5]。IAT是通過微導(dǎo)管將纖維蛋白溶解藥物直接注入眼動脈,從而溶解阻塞CRA的栓子,以達(dá)到恢復(fù)視網(wǎng)膜血流的目的[6]。從理論上講,IAT對CRAO的血栓溶解應(yīng)該具有良好的效果。但目前絕大多數(shù)已發(fā)表的相關(guān)研究都是非隨機(jī)對照的、回顧性病例系列研究和隊(duì)列研究,因此學(xué)者們普遍認(rèn)為IAT是否真正能為CRAO患者帶來益處還不能確定。本文總結(jié)IAT治療CRAO的可行性、有效性及安全性,并分析影響預(yù)后的相關(guān)因素,提出未來可能的發(fā)展方向,希望為IAT治療CRAO的進(jìn)一步臨床應(yīng)用和研究提供參考。

1 IAT治療CRAO的可行性

視網(wǎng)膜與大腦具有起源及解剖學(xué)的相似性。在胚胎發(fā)育過程中,視網(wǎng)膜和大腦均來自間腦延伸出來的視神經(jīng)管,因此視網(wǎng)膜被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分[7]。此外,視網(wǎng)膜上的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的典型特征-由胞體、樹突和軸突三部分組成,軸突相互聚集形成了視神經(jīng)[8]。視神經(jīng)又與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有纖維束類似,被少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的髓鞘覆蓋,并覆蓋在三層腦膜中[9]。在結(jié)構(gòu)上,血-視網(wǎng)膜屏障的內(nèi)層由緊密連接的血管內(nèi)皮細(xì)胞組成,外有星形膠質(zhì)細(xì)胞和Müller細(xì)胞端足環(huán)繞,這與血-腦屏障非常相似[10]。在功能上,兩者均發(fā)揮了選擇通透性和調(diào)節(jié)微環(huán)境的作用,并使大腦和視網(wǎng)膜保持著免疫特權(quán)的重要地位。血-視網(wǎng)膜屏障及血-腦屏障的破壞在CRAO及腦卒中發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。

CRAO具有與腦卒中相似的發(fā)病機(jī)制。CRA起源于頸內(nèi)動脈,頸內(nèi)動脈是向大腦供血的四大血管之一,因此CRA應(yīng)被視為腦血管的一部分[11]。當(dāng)來自頸動脈、主動脈弓、心臟的栓子或動脈硬化斑塊等栓塞物堵塞CRA時,則會引發(fā)視網(wǎng)膜的急性缺血,導(dǎo)致CRAO的形成,這與急性缺血性腦卒中的病因極為相似[12]。急性CRAO通常會在幾小時內(nèi)引起永久性的視網(wǎng)膜缺血和不可逆的神經(jīng)元死亡,最終導(dǎo)致視覺功能的喪失,表現(xiàn)為單眼視力下降或視野缺損,這與腦組織的缺血損傷機(jī)制相似[13]。

根據(jù)視網(wǎng)膜與大腦在結(jié)構(gòu)、功能上的相似性,以及CRAO與急性缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制的相似性,我們基本可以推斷:利用IAT溶解CRA中的血栓,以恢復(fù)視網(wǎng)膜的血流,從而達(dá)到保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)元的做法從理論上是行得通的。

2 IAT的有效性與安全性

IAT被認(rèn)為是一種很有前途的治療CRAO的方法[14]。早在1993年,Schumacher等[15]就已經(jīng)報道了IAT在CRAO治療中的益處。近年來,這一結(jié)論得到進(jìn)一步驗(yàn)證。Arnold等[16]在一項(xiàng)回顧性病例對照研究中發(fā)現(xiàn),在發(fā)生CRAO的6h內(nèi),接受IAT治療的患者與接受傳統(tǒng)治療的患者相比獲得了更好的視力恢復(fù)。有研究報道CRAO患者中,視力自發(fā)改善的發(fā)生率不到15%[14];而在2008年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性回顧文章中顯示,在接受IAT治療的158例CRAO患者中,有93%的患者視力得到改善[6]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示,接受IAT治療的507例患者中有56%出現(xiàn)了視力改善,而保守治療的296例患者中視力改善率僅有32%,同樣傾向于選擇IAT進(jìn)行CRAO治療[17]。國內(nèi)的研究也證實(shí)了這一結(jié)論[18-20]。

與靜脈內(nèi)溶栓相比,IAT可以顯著減少纖維蛋白溶解藥物的用量,并使其作用在局部,從而降低了出血風(fēng)險,減少了全身并發(fā)癥的發(fā)生。IAT作為一種有創(chuàng)的介入手術(shù),在治療前應(yīng)排除相應(yīng)的手術(shù)禁忌證,如頑固性的高血壓、造影劑過敏、凝血功能障礙、患有急性出血性疾病、近期經(jīng)歷大手術(shù)及嚴(yán)重創(chuàng)傷等。但由于其出血風(fēng)險明顯低于靜脈內(nèi)溶栓,因此對出血風(fēng)險疾病的限制可以適當(dāng)放寬。此外,手術(shù)過程中的機(jī)械損傷增加了發(fā)生局部血腫、血管痙攣、動脈夾層、動脈粥樣硬化斑塊移位和遠(yuǎn)端出血、栓塞的風(fēng)險[21]。過去的研究顯示,部分患者在接受IAT治療后出現(xiàn)局部穿刺部位血腫、鼻及口腔出血、腦出血、腦梗死及偏癱等不良反應(yīng)[16-17, 22]。

3 影響IAT預(yù)后的因素

與腦卒中類似,IAT并不適用于所有CRAO患者。患者的發(fā)病時間、CRA阻塞的程度、栓子來源和成分以及溶栓后CRA的再通狀態(tài)等都可能影響IAT的效果,也一定程度上導(dǎo)致某些IAT相關(guān)研究出現(xiàn)了陰性結(jié)果。因此,在治療前進(jìn)行多方面的評估,以判斷不同的CRAO患者是否適合IAT治療是十分必要的。

3.1時間窗在腦卒中的溶栓治療中存在時間窗的概念,是指患者從出現(xiàn)癥狀到接受治療的最佳時間。由于腦組織對缺血的耐受性差,所以腦組織的缺血時間與患者的預(yù)后密切相關(guān)。而與腦組織相比,視網(wǎng)膜組織對缺血更為敏感,視網(wǎng)膜缺血持續(xù)的時間是影響CRAO患者視覺結(jié)果最重要的因素[23]。一項(xiàng)恒河猴的動物研究顯示,在CRA阻塞4h后將會出現(xiàn)嚴(yán)重且不可逆的視神經(jīng)或視網(wǎng)膜損傷[24]。2021年的一項(xiàng)薈萃分析表明,CRAO患者在癥狀出現(xiàn)后6h內(nèi)接受IAT治療更容易獲得視力改善,這一結(jié)果支持IAT作為CRAO發(fā)病6h內(nèi)的替代治療方案[25]。然而,大多數(shù)接受治療的患者從視力喪失開始到接受治療的時間跨度較長,未能及時有效地實(shí)現(xiàn)血流再通可能是預(yù)后不佳的原因之一。

目前尚未對IAT治療CRAO的時間窗達(dá)成共識,但可以肯定的是越早恢復(fù)視網(wǎng)膜的血流,患者視網(wǎng)膜及視功能的損傷將越小。

3.2CRA的阻塞程度及栓子成分CRA的阻塞程度被認(rèn)為是影響IAT治療后視覺結(jié)果的另一個重要因素[26]。在急性缺血性腦卒中發(fā)生時,側(cè)支循環(huán)在維持缺血半暗帶的血流供應(yīng)中發(fā)揮著重要作用,良好的側(cè)支循環(huán)與良好的預(yù)后相關(guān)[27]。與此不同的是CRA本質(zhì)上是一支終末動脈,側(cè)支循環(huán)的缺乏使得CRAO發(fā)生后視網(wǎng)膜很快就會因急性缺血而發(fā)生神經(jīng)元的壞死[28]。有學(xué)者認(rèn)為在CRA完全阻塞后的15min內(nèi),視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會迅速發(fā)生死亡,這意味著及時治療血管完全阻塞的CRAO幾乎是不可能的[29]。但在臨床工作中,我們發(fā)現(xiàn)大多患者的CRA并沒有被完全阻塞,這使得視網(wǎng)膜在動脈阻塞后仍舊可以獲得少量血供,從而延遲了神經(jīng)元的死亡,為進(jìn)行IAT治療贏得時間[30]。Ko等[31]研究44例CRAO患者,并根據(jù)眼底表現(xiàn)及熒光血管造影結(jié)果將其分為了不完全性、次全性和完全性阻塞三組,對各組的預(yù)后進(jìn)行比較,得出了IAT可以幫助次全性CRAO患者改善視力和視網(wǎng)膜動脈再灌注的結(jié)論。而Ahn等[22]研究認(rèn)為,IAT治療通過早期恢復(fù)視網(wǎng)膜的血流灌注,改善了不完全性CRAO患者的視覺結(jié)果。

IAT的治療效果還與阻塞CRA的栓子成分有關(guān)。最常見的栓子為起源于頸動脈、心臟瓣膜或主動脈弓的血小板-纖維蛋白-膽固醇栓子,其次是心房顫動相關(guān)的血栓性栓子,來自心臟瓣膜的鈣化栓子更為少見[4]。纖維溶解藥物是通過溶解栓子中的纖維蛋白從而發(fā)揮作用,其不能溶解栓子中的膽固醇或鈣化物[28]。目前普遍認(rèn)為由鈣或動脈粥樣硬化斑塊形成造成的CRAO對溶栓效果不佳[12]。因此,在IAT治療前區(qū)分栓子的成分是十分必要的。鈣化的栓子可以通過經(jīng)眼眶超聲檢查識別出來,而其余成分的栓子識別較為困難。此外,面部填充手術(shù)造成的醫(yī)源性栓子因缺少纖維溶解藥物的作用靶點(diǎn)也對IAT治療無效。

3.3缺乏IAT治療后的血管再通率與再通程度的評估在各大臨床中心發(fā)表的文章中,極少有研究對IAT治療后的血管再通率及再通程度進(jìn)行描述。然而,血管是否實(shí)現(xiàn)再通及其再通程度顯著影響著視網(wǎng)膜血流的恢復(fù)。在未實(shí)現(xiàn)CRA的再通或再通程度低的情況下,即使進(jìn)行了IAT治療,其預(yù)后不良也是顯而易見的。血管再通率除了可能會受到栓子成分及栓塞位置影響外,還可能受到醫(yī)生的手術(shù)水平及藥物劑量的影響。另外,目前IAT治療釋放溶栓藥物的部位為眼動脈的始端,距離栓塞部位還有一定的距離,這可能會影響栓子局部的藥物濃度,從而降低溶栓效果,無法實(shí)現(xiàn)血管再通。

4 小結(jié)與展望

由于CRAO患者就診時間多超過IAT溶栓的時間窗,且術(shù)前必要的檢查會進(jìn)一步增加視網(wǎng)膜缺血的時間,因此早期采取措施保護(hù)視網(wǎng)膜的神經(jīng)組織,不僅可以在一定程度上延長時間窗,為溶栓爭取時間,還能使患者獲得更好的功能預(yù)后[32]。在腦卒中的研究中,學(xué)者們嘗試將IAT治療與神經(jīng)保護(hù)策略聯(lián)合應(yīng)用,并得到了積極的效果。在IAT聯(lián)合常壓高氧治療缺血性腦卒中的研究中,常壓高氧的聯(lián)合應(yīng)用減少了血-腦屏障相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的破壞,有效降低了延遲溶栓治療引起的高死亡率、高出血率[33-34]。在CRAO的治療中,某些神經(jīng)保護(hù)策略也被認(rèn)為是有效的。例如,高壓氧已被證明可以在CRAO治療中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[35]。由于目前缺少IAT聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)策略治療CRAO的相關(guān)研究,兩者的聯(lián)合應(yīng)用是否有效,仍需要進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究確認(rèn)。此外,在腦卒中的介入治療中,常采用動脈內(nèi)取栓與IAT相結(jié)合的治療方式。研究表明,對于急性缺血性腦卒中的患者,相比單用藥物溶栓,血管內(nèi)取栓術(shù)與IAT聯(lián)合應(yīng)用可獲得更好的預(yù)后[36]。介入治療中常用的微導(dǎo)管直徑為0.6～1.3mm,而CRA的末端直徑僅約160μm,因此以目前的醫(yī)療器械還無法實(shí)現(xiàn)CRA內(nèi)的取栓治療,進(jìn)一步研發(fā)專用器械,將使CRA內(nèi)取栓成為可能[4, 37]。

近年來,隨著IAT在CRAO治療中的應(yīng)用,其可行性、有效性及安全性得到了一定的證實(shí)。研究表明,與保守治療措施相比,IAT改善了患者的視力預(yù)后,并減少了全身并發(fā)癥的發(fā)生,但其效果受到溶栓時間窗、血管阻塞程度及栓子成分、治療后血管再通程度等因素的影響。目前,對于IAT治療CRAO的時間窗還沒有形成共識,但可以肯定的是越早實(shí)現(xiàn)CRA的再通,患者視網(wǎng)膜及視功能的損傷將越小。及時、準(zhǔn)確地診斷CRAO和簡化IAT治療前必要的檢查流程,也許可以使患者獲得更好的預(yù)后結(jié)果。未來我們還需要在前瞻性、多中心的隨機(jī)對照研究中進(jìn)一步評估IAT治療的有效性和安全性,探討溶栓時間窗、動脈阻塞程度、血管再通程度等對IAT治療效果的影響,并嘗試將神經(jīng)保護(hù)策略與IAT治療聯(lián)合應(yīng)用,以期獲得更好的視力恢復(fù)。