基于半監(jiān)督符號(hào)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聚類的藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)

艾邵斌，楊 順，文 龍，馬天明

（湖南師范大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，長(zhǎng)沙 410000）

0 引言

近數(shù)十年來(lái)，藥物研發(fā)技術(shù)得到了迅速的發(fā)展，基因組法、基因芯片法、蛋白質(zhì)組學(xué)法等多種方法已被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)［1］。但是，新藥物的研發(fā)周期長(zhǎng)、資金需求大，而且風(fēng)險(xiǎn)較高、成功率偏低。截至2019 年，成功開(kāi)發(fā)一種獲批罕見(jiàn)病用藥物和非罕見(jiàn)病用藥物的資本化臨床成本估計(jì)分別為20.91 億美元和32.12 億美元［2］。為了降低新藥物研發(fā)的時(shí)間成本、經(jīng)濟(jì)成本和風(fēng)險(xiǎn)成本，專家學(xué)者提出了將計(jì)算機(jī)科學(xué)與藥物的生物化學(xué)信息相結(jié)合的方法，通過(guò)計(jì)算機(jī)來(lái)輔助藥物設(shè)計(jì)。通過(guò)這種方法對(duì)藥物進(jìn)行配對(duì)，可以為大規(guī)模試驗(yàn)篩選提供線索，進(jìn)一步降低研發(fā)成本。

當(dāng)兩種或多種藥物一起使用時(shí)，它們的藥理作用會(huì)受到彼此的影響，這種影響被稱為藥物相互作用（drug-drug interaction, DDI）［3］，它會(huì)為藥物組合的效果帶來(lái)難以預(yù)料的影響，如增強(qiáng)藥物組合療效、降低藥物組合療效、出現(xiàn)額外的正面效果或負(fù)面效果等。不明DDI 在現(xiàn)實(shí)的臨床用藥與新藥物的研發(fā)中經(jīng)常出現(xiàn)，Drug-Bank 數(shù)據(jù)庫(kù)的小分子藥物中，平均每個(gè)藥物會(huì)與15 個(gè)其他藥物產(chǎn)生不同DDI 反應(yīng)，這大大增加了臨床用藥與新藥物研發(fā)的困難程度。

藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)在當(dāng)今的新藥物研發(fā)中具有重要的意義。藥物社區(qū)指的是：在藥物網(wǎng)絡(luò)中的某組節(jié)點(diǎn)內(nèi)部具有較大的相似性，從而形成的一種內(nèi)部連接緊密，而外部稀疏的結(jié)構(gòu)［4］。其反映了若干藥物組成的網(wǎng)絡(luò)中個(gè)體藥物的局部性特征以及藥物相互之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，研究藥物網(wǎng)絡(luò)中的社區(qū)對(duì)理解整個(gè)藥物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能有著重要的作用，并且可以幫助相關(guān)人員更好地分析及預(yù)測(cè)整個(gè)藥物網(wǎng)絡(luò)各元素的相互關(guān)系。目前大多數(shù)圖神經(jīng)方法僅局限于挖掘單一藥物之間的互作用，而忽略了多種藥物共同作用對(duì)藥理的強(qiáng)化或抑制。

傳統(tǒng)的社區(qū)發(fā)現(xiàn)算法通常使用DDI 以及藥物本身的化學(xué)特征與結(jié)構(gòu)特征作為劃分藥物社區(qū)的依據(jù)，主要有圖分割算法、層次聚類算法、分割式聚類和譜聚類等。隨著深度學(xué)習(xí)的發(fā)展，人們逐漸傾向于使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)解決社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。符號(hào)圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（signed graph convolutional network,SGCN）［5］是第一個(gè)適用于符號(hào)網(wǎng)絡(luò)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，它基于平衡理論［6］，為之后眾多圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法打下基礎(chǔ)，其弊端則是幾乎只適用于無(wú)向圖。2019 年Huang 等［7］研發(fā)的符號(hào)圖注意力神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（signed graph attention networks, SiGAT）利用圖注意力機(jī)制［8］，使用基于平衡理論的新型圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，使其可以學(xué)習(xí)帶符號(hào)的有向圖的節(jié)點(diǎn)嵌入。2020年，Li 等［9］通過(guò)圖注意力學(xué)習(xí)符號(hào)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)嵌入（learning signed network embedding via graph attention,SNEA）提出了一種基于新目標(biāo)函數(shù)的符號(hào)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，用于鏈路符號(hào)預(yù)測(cè)。隨后，Huang 等［10］的有向符號(hào)網(wǎng)絡(luò)的學(xué)習(xí)節(jié)點(diǎn)表示（learning node representation for signed directed network,SDGNN）、He等［11］的基于新型磁符號(hào)拉普拉斯算子的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（graph neural network based on a novel magnetic signed laplacian,MSGNN）等多種多樣的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在目標(biāo)函數(shù)、架構(gòu)方式、鏈路處理等多種角度上拓展延伸該項(xiàng)課題。

本文利用符號(hào)網(wǎng)絡(luò)將藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為符號(hào)圖上的半監(jiān)督聚類問(wèn)題，預(yù)測(cè)節(jié)點(diǎn)的歸屬，依據(jù)藥物社區(qū)推斷出潛在的藥物特性。引入基于半監(jiān)督符號(hào)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)解決這種問(wèn)題，該項(xiàng)技術(shù)在測(cè)試實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)良好的反應(yīng)，對(duì)該思路給出了進(jìn)一步肯定。

1 符號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題

藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題依賴于藥物-藥物相互作用組成的同構(gòu)符號(hào)圖結(jié)構(gòu)以及其中各個(gè)藥物自身的特征信息。藥物互作用被分為積極作用（Positive）、消極作用（Negative）、無(wú)相互作用（Not Interaction）三種方式［12］。本文考慮了藥物互作用的具體模式，根據(jù)它們的類型定義符號(hào)網(wǎng)絡(luò)并給出藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)的符號(hào)化定義。

我們從DrugBank［13］中搜集所需DDI 數(shù)據(jù)，構(gòu)建帶符號(hào)的有向DDI網(wǎng)絡(luò)：

首先，我們的數(shù)據(jù)集來(lái)源于Shi 團(tuán)隊(duì)［14］于2019 發(fā)布的兩個(gè)數(shù)據(jù)集，它們分別包含1562 個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)和1935 個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)。然后，我們將其組織成為一個(gè)符號(hào)DDI網(wǎng)絡(luò)G(V,E,w,XV)，其中網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)為藥物；邊E=表示藥物互作用。Drug-Bank 中的“increase”和“decrease”信息，分別標(biāo)記兩藥物之間連邊符號(hào)為“+”和“-”；表示邊權(quán)；表示各藥物節(jié)點(diǎn)的特征向量。

對(duì)于上述的有向符號(hào)圖，很容易給出如下定義表示藥物社區(qū)［15］(C1,C2,…,Ck)：

（2）在C1,C2,C3,…,Ck各自的內(nèi)部，有較多符號(hào)為“+”的邊；

（3）連接C1,C2,C3,…,Ck的邊中，有較多符號(hào)為“-”的邊；

（4）從C1,C2,C3,…,Ck各自出發(fā)，到圖的其他部分只有較少的邊。

如圖1所示，藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題即為根據(jù)上述的一個(gè)帶符號(hào)的有向DDI 網(wǎng)絡(luò)，分割或聚類出數(shù)個(gè)藥物社區(qū)，各個(gè)藥物社區(qū)內(nèi)部連接緊密，外部連接稀疏。

圖1 藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題示意圖

2 基于半監(jiān)督符號(hào)圖聚類的藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)

本文選用了2022年He等［16］提出的一種有別于平衡理論的藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)方法：半監(jiān)督符號(hào)圖聚類（semi-supervised signed network clustering,SSSNET）。該方法不基于平衡理論地處理有向網(wǎng)絡(luò)中的問(wèn)題，端到端地結(jié)合了嵌入生成和聚類，沒(méi)有中間步驟，以節(jié)點(diǎn)聚類為主要焦點(diǎn)，側(cè)重于網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的極化效應(yīng)，具有良好的效應(yīng)。

2.1 算法目標(biāo)

算法建立于一張表示為G(V,E,w,XV)的有向符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上，其中V為節(jié)點(diǎn)集，E為有向邊集，w為邊的權(quán)重集，XV表示各節(jié)點(diǎn)的特征向量，節(jié)點(diǎn)的總數(shù)為n= |V|。在此基礎(chǔ)上，定義鄰接矩陣A：若節(jié)點(diǎn)Vi和Vj之間存在邊，則Aij=wij，即為邊權(quán)；否則Aij= 0。

將有向符號(hào)網(wǎng)絡(luò)G聚類為k個(gè)簇是將節(jié)點(diǎn)集劃分為k個(gè)不相交的集合V=C0∪C1∪… ∪Ck-1。在半監(jiān)督設(shè)置中，對(duì)于k個(gè)簇的每一個(gè)，選擇一部分訓(xùn)練節(jié)點(diǎn)作為種子點(diǎn)，在訓(xùn)練之前已知種子點(diǎn)標(biāo)簽。種子節(jié)點(diǎn)的集合表示為Vseed?Vtrain?V，其中Vtrain是所有訓(xùn)練節(jié)點(diǎn)的集合。

在上述的基礎(chǔ)上，SSSNET 算法的目標(biāo)可以表示為：已知部分種子點(diǎn)的標(biāo)簽Vseed與簇總數(shù)k，將其余各個(gè)節(jié)點(diǎn)分配至與之最匹配的簇。

2.2 基于路徑的節(jié)點(diǎn)關(guān)系定義

與平衡理論不同，SSSNET 對(duì)“朋友”和“敵人”的定義是基于源節(jié)點(diǎn)與目標(biāo)節(jié)點(diǎn)之間給定長(zhǎng)度內(nèi)的一組路徑。

如圖2所示，若源節(jié)點(diǎn)Vi沿著從Vi到Vj的長(zhǎng)度為h的給定路徑上的所有邊均為“正”，則稱目標(biāo)節(jié)點(diǎn)Vj是源節(jié)點(diǎn)Vi沿著從Vi到Vj的長(zhǎng)度為h的給定路徑的“朋友”鄰居節(jié)點(diǎn)；反之，若源節(jié)點(diǎn)Vi沿著從Vi到Vj的長(zhǎng)度為h的給定路徑上的邊有且僅有一條為“負(fù)”，則稱目標(biāo)節(jié)點(diǎn)Vj是源節(jié)點(diǎn)Vi沿著從Vi到Vj的長(zhǎng)度為h的給定路徑的“敵人”鄰居節(jié)點(diǎn)。否則，Vi和Vj在此路徑上彼此中立。對(duì)于有向符號(hào)網(wǎng)絡(luò)，只考慮有向路徑，因此節(jié)點(diǎn)之間的“友誼”關(guān)系不再對(duì)稱。

圖2 基于路徑的節(jié)點(diǎn)關(guān)系定義例圖

2.3 SSSNET算法過(guò)程

我們將鄰接矩陣A分解為正和負(fù)部分A+與A-，其中。然后，分別對(duì)其進(jìn)行如下歸一化操作，得到四個(gè)特殊的鄰接矩陣：

再對(duì)各個(gè)部分計(jì)算特征映射函數(shù)，以為例：

其中：，M均為可學(xué)習(xí)參數(shù)，d為節(jié)點(diǎn)嵌入的維度。同理可以得到：四個(gè)特征映射函數(shù)。將其拼接可得到一個(gè)n× 4d的矩陣ZV，其中，節(jié)點(diǎn)Vi的嵌入向量Zi是ZV的第i行。

最后，我們對(duì)ZV進(jìn)行線性變換，使得生成的矩陣變換至與聚類數(shù)k相同的列數(shù)。再對(duì)其應(yīng)用softmax 函數(shù)激活，即可將每一行映射到長(zhǎng)度等于聚類數(shù)k的概率向量Pi，由此最終可以得到各個(gè)節(jié)點(diǎn)的簇歸屬。

3 實(shí)驗(yàn)

表1 說(shuō)明了本文所使用的數(shù)據(jù)集詳細(xì)情況，本文將在此基礎(chǔ)上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證本文方法的有效性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以調(diào)整蘭德系數(shù)（Adjusted Rand Index, ARI）、準(zhǔn)確率precision值、召回率recall值、F1值為判定標(biāo)準(zhǔn)。

表1 藥物互作用數(shù)據(jù)說(shuō)明

本文將數(shù)據(jù)集采用十折交叉驗(yàn)證的方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，即：將數(shù)據(jù)集隨機(jī)劃分為十等份樣本，共計(jì)進(jìn)行十次實(shí)驗(yàn)，每次實(shí)驗(yàn)取其中九份為訓(xùn)練集，一份為測(cè)試集，十次實(shí)驗(yàn)后取平均指標(biāo)評(píng)估模型性能。

本文采用聚類評(píng)價(jià)指標(biāo)調(diào)整蘭德系數(shù)ARI、precision值、recall值、F1 值進(jìn)行評(píng)估，指標(biāo)定義如下：

其中：TP表示兩個(gè)同類樣本點(diǎn)在同一個(gè)簇中的情況數(shù)量；FP表示兩個(gè)非同類樣本點(diǎn)在同一個(gè)簇中的情況數(shù)量；TN表示兩個(gè)非同類樣本點(diǎn)分別在兩個(gè)簇中的情況數(shù)量；FN表示兩個(gè)同類樣本點(diǎn)分別在兩個(gè)簇中的情況數(shù)量。調(diào)整蘭德系數(shù)ARI可以去掉隨機(jī)標(biāo)簽對(duì)于評(píng)估結(jié)果的影響，其取值范圍是[-1, +1 ]。

本文將傳統(tǒng)種子點(diǎn)半監(jiān)督k-means 方法與SSSNET進(jìn)行對(duì)比，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3所示。

圖3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果展示

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SSSNET 算法在藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)方面的聚類評(píng)價(jià)指標(biāo)均超過(guò)傳統(tǒng)的半監(jiān)督聚類方法，說(shuō)明基于半監(jiān)督符號(hào)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聚類SSSNET 算法在藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)方面具有一定的可行性。

4 結(jié)語(yǔ)

將藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)視作符號(hào)網(wǎng)絡(luò)并使用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行藥物社區(qū)發(fā)現(xiàn)，在幫助加速理解整個(gè)藥物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能這一方面具有較好的作用，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)具有重要意義。基于半監(jiān)督的符號(hào)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聚類方法經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，在藥物數(shù)據(jù)方面具有良好的效果，具有可行性。