演化蛙跳算法的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測

陸行政，林暢然，李智健，唐德玉

（廣東藥科大學(xué)醫(yī)藥信息工程學(xué)院，廣州 510000）

0 引言

藥物研發(fā)是現(xiàn)代社會中的一個重要課題，藥物重定位是指發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途，其生物學(xué)基礎(chǔ)是一藥多靶和一靶多藥［1］。基于計算方法對藥物-靶標(biāo)相互作用（drug-target interaction，DTI）進行預(yù)測，以發(fā)現(xiàn)某個藥物的多個潛在靶標(biāo)或某個靶標(biāo)的多個藥物，從而實現(xiàn)對現(xiàn)有藥物的重定位，可以顯著減少后期過程（如臨床試驗）的負(fù)荷，節(jié)省大量資源和時間［2］。

研究人工智能的藥物研發(fā)輔助系統(tǒng)，可以提高新藥研發(fā)的速度和精度。楊朔等［3］通過引入高維分子指紋和蛋白質(zhì)描述符并應(yīng)用概率矩陣分解算法生成負(fù)樣本集，構(gòu)建一個高效的藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測分類模型，訓(xùn)練不同的機器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測DTI； Yamanishi 等［4］基于藥物的理化性質(zhì)和藥物-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)湫再|(zhì)，提出了基于支持向量機的方法，挖掘可能的藥物-靶標(biāo)相互作用； Mizutani 等［5］基于藥物-靶標(biāo)相互作用譜和副作用譜，定義稀疏典型相關(guān)分析進行預(yù)測。然而由于缺少負(fù)樣本數(shù)據(jù)，使得監(jiān)督學(xué)習(xí)方法預(yù)測效果不夠理想，而且大部分有監(jiān)督預(yù)測方法的時間復(fù)雜度較高［6］；同時，這些方法都嚴(yán)重依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性和靶標(biāo)的序列相似性。

為了緩解這些問題，我們使用了一種改進的洗牌蛙跳算法（Shuffled Frog Leaping Algorithm，SFLA）——演化蛙跳算法（evolutionary frog leaping algorithm，EFLA）預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用，此算法由Tang 等［7］提出，但此算法并未應(yīng)用于藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測，本文的創(chuàng)新之處在于運用此算法解決藥物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測難題。

1 提出的方法

1.1 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的產(chǎn)生方法

本文所用的數(shù)據(jù)來自Yamanishi 等［4］提供的來自人類酶（enzyme，EN）、離子通道（ion channels of biomembrane，IC）、G 蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptors， GPCR）、 核受體（nuclear receptor，NR）的藥物、靶標(biāo)及其相互作用數(shù)據(jù)。四個數(shù)據(jù)集的信息見表1。

表1 藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)

各數(shù)據(jù)集中主要包括三種矩陣：Sd、St 和DTI。藥物相似性矩陣Sd：表示某種藥物與其他藥物相似性。靶標(biāo)相似性矩陣St：表示某靶標(biāo)與其他靶標(biāo)的相似性。藥物-靶標(biāo)相互作用矩陣DTI：表示某藥物對某靶標(biāo)是否具有相互作用，有相互作用的為1，無相互作用為0。

對于數(shù)據(jù)源的處理，我們嘗試以藥物與靶標(biāo)的相似性作為預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用關(guān)系的指標(biāo)。將EN、GPCR、IC、NR 的Sd、St 以及DTI 矩陣分別合并成用于SVM 分類預(yù)測的藥物靶標(biāo)復(fù)合矩陣。合并原理如圖1 所示，以1 號藥物與3 號靶標(biāo)為例，根據(jù)DTI 矩陣，1 號藥物與3 號靶標(biāo)是有相互作用的，將表示1 號藥物與其他藥物的相似性的一行與表示3號靶標(biāo)與其他靶標(biāo)的相似性的一行合并，作為新矩陣上的一行，并在最后加上一列，表示類標(biāo)號，類標(biāo)號“1”表示藥物對該靶標(biāo)有相互作用；類標(biāo)號“0”表示無相互作用。由于無相互作用的藥物靶標(biāo)數(shù)量遠(yuǎn)大于有相互作用的藥物靶標(biāo)數(shù)量，因此合并時會先找出全部有相互作用的藥物靶標(biāo)，再隨機找出同等數(shù)量無相互作用的藥物靶標(biāo)來進行合并。最后得到用來分類預(yù)測的藥物靶標(biāo)復(fù)合矩陣，其中每一行為一個樣本，每一列為一個特征。運用隨機獲取的辦法選擇負(fù)樣本。

圖1 合并原理

1.2 演化蛙跳算法優(yōu)化的SVM算法介紹

預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用的機器學(xué)習(xí)模型之一是支持向量機（SVM），支持向量機是一種有監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)方法，它能有效解決小樣本學(xué)習(xí)、高維及非線性問題，并表現(xiàn)出較強的泛化能力，在模式識別、分類等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。支持向量機的兩個主要參數(shù)極大程度上決定了其學(xué)習(xí)精度和泛化能力［8］。通常而言，比較重要的參數(shù)是gamma（-g）跟cost（-C）。C是懲罰系數(shù)，理解為調(diào)節(jié)優(yōu)化方向中兩個指標(biāo)（間隔大小、分類準(zhǔn)確度）偏好的權(quán)重，即對誤差的寬容度，C越高，說明越不能容忍出現(xiàn)誤差,容易過擬合；C越小，容易欠擬合，C過大或過小，泛化能力變差。g是選擇RBF 函數(shù)作為kernel后，該函數(shù)自帶的一個參數(shù)。隱含地決定了數(shù)據(jù)映射到新的特征空間后的分布，g越大，支持向量越少；g值越小，支持向量越多。支持向量的個數(shù)影響訓(xùn)練與預(yù)測的速度。

具體實現(xiàn)步驟如下。

Step1：選取SVM 模型訓(xùn)練樣本和檢驗樣本，進行樣本歸一化處理，設(shè)定懲罰因子C、核函數(shù)參數(shù)g和不敏感系數(shù)ε的搜尋范圍［9］。

Step2：確定各算法的適應(yīng)度函數(shù)。適應(yīng)度函數(shù)是描述種群個體優(yōu)劣程度的主要指標(biāo)，本文選用均方誤差作為適應(yīng)度函數(shù)，見方程：

其中：yi代表第i個樣本實測值；?代表第i個樣本模擬值。

Step3：基于EFLA 算法操作流程獲得待優(yōu)化懲罰因子C、核函數(shù)參數(shù)g和不敏感系數(shù)ε值。

SFLA 可以描述如下：首先，初始種群是隨機產(chǎn)生的，并按降序排列分成m個子模塊。洗牌過程可表示為公式（2），其中popsize（popsize=m×n）是一個整數(shù)，表示種群大小，m表示子群的數(shù)量，n表示每個子群中青蛙的數(shù)量。第i只青蛙的適應(yīng)度f（i）可以評估并按降序排序，形成m個memeplex：H1,H2,…,Hb,…,Hm，它們可以通過以下方式構(gòu)建：

其中：H是一個memeplex 中的解決方案的集合，Xi表示一個解決方案，它是一個矢量。

但在SFLA 中，青蛙只有跳躍行為來傳播信息，這不足以模擬它們的社會行為。因此，可以通過模擬互動學(xué)習(xí)特征來模擬青蛙的社會行為。演化蛙跳算法是由Tang 等［7］提出的一個SFLA 的兩階段搜索框架，在第一個搜索階段，用量子進化算子來實現(xiàn)局部搜索，它模擬了青蛙在量子空間中的跳躍行為。在第二階段的搜索中，利用自適應(yīng)特征向量進化算子實現(xiàn)全局搜索，模擬了青蛙的交互學(xué)習(xí)特征。該算法根據(jù)EFLA 算法實現(xiàn)，該框架使SFLA 的開發(fā)和探索更加平衡。以下介紹量子進化算子和自適應(yīng)特征向量進化算子：

量子進化算子：量子進化算子在不同的子元叢中通過打亂過程實現(xiàn)，如方程（2），因此可以被認(rèn)為是一種局部搜索過程。量子進化算子是根據(jù)勢阱模型通過蒙特卡羅方法實現(xiàn)的。在方程（3）中，考慮到收斂性，Xi(t) →Pi(t) ，當(dāng)t→∞時，其中Pi被視為勢阱。基本的量子進化算子只使用一個勢阱，從而加速搜索速度，但容易陷入局部最優(yōu)解。為此，我們提出了帶有記憶的第二個勢阱來增強量子進化的搜索能力。我們嘗試使用該算法優(yōu)化SVM 的C、g參數(shù)來優(yōu)化SVM 的模型訓(xùn)練。算法第一階段通過提出一個具有記憶的潛在阱優(yōu)化了量子模擬方法的參數(shù)，增強了SFLA 算法的搜索能力，使算法不容易落入局部最優(yōu)解。新的搜索算子可以用方程式（4）表示。

其中：Pi表示第一個勢阱，表示第二個勢阱，g是搜索參數(shù)，popsize是種群大小。rand表示［0,1］中的均勻分布的隨機數(shù)。Pi是D 維空間中的一個向量。在D 維空間中，也是其中的一個向量。

自適應(yīng)特征向量進化算子：互動學(xué)習(xí)行為是在整個群體中實現(xiàn)的，而不是在局部群體中。因此，它是一個全球搜索過程，表示為以下公式：

在一個D 維空間中，Xi、Xv和Xo是對應(yīng)于三只青蛙的三個向量。i、v和o（i≠v≠o）是集合中的三個不同整數(shù)，其中popsize是種群大小。Xi是解向量，可以通過Xv和Xo之間的差異進行更新。rand表示［0,1］均勻分布的隨機數(shù)。是種群中所有Xi的均值，是種群中所有Xj的均值。

為了計算特征向量基，我們將協(xié)方差矩陣cov(Y)分解為正則形式如下：

其中：Q是方形矩陣（D行和D列），其第1 列是cov(Y)的特征向量qi。Λ是對角線矩陣，其對角線元素是相應(yīng)的特征值。特征向量進化算子可表示為

其中：Xi（或Yi）表示一個個體，它是一個有一列和D行的向量，QT是一個由D行和D列組成的方形矩陣。D表示解決方案矢量的維度。因此，［QT-Xi］（或［QT-Yi］）表示一個新的個體，它是一個有一列和D行的向量。Ui是一個整數(shù)集合，包括從1 到D的所有整數(shù)，表示個體（［QT·Yi］）隨機選擇的r行數(shù)據(jù)，其中r也是從｛1,2,3,…，D｝這個集合中隨機選取的整數(shù)。

當(dāng)用特征向量作為基礎(chǔ)更新解決方案時，更新行為會在自然基礎(chǔ)上變得具有旋轉(zhuǎn)不變性。為了減少具有旋轉(zhuǎn)不變性的算子（）無效行為的風(fēng)險，我們引入了一種自適應(yīng)選擇策略，以選擇原始算子和特征向量進化算子。

其中：rand為［0, 1］中均勻分布的隨機數(shù)，p為自適應(yīng)選擇參數(shù)值。它可以表示如下：

鑒于現(xiàn)實世界優(yōu)化問題的復(fù)雜性，原算子和特征向量進化算子將根據(jù)其成功率交替運行，并通過公式（10）和（11）的自適應(yīng)選擇機制來實現(xiàn)。在一定程度上降低所處理的多元數(shù)據(jù)的維數(shù)，加快訓(xùn)練速度以及一些無用信息的剔除。

Step4：將獲得的優(yōu)化參數(shù)值作為SVM 的最佳學(xué)習(xí)參數(shù)對預(yù)測樣本進行預(yù)測。

圖2為上訴方法的算法流程圖。

圖2 EFLA算法流程

1.3 算法描述

設(shè)置算法參數(shù)，包括種群大小、迭代次數(shù)等；初始化一個由ps只青蛙組成的種群X，并計算適應(yīng)度。在fes≤max_fes的循環(huán)中，先進行局部搜索，將種群X按適應(yīng)度排序，然后對每個memeplex 中的n只青蛙，根據(jù)公式計算出兩個最佳位置，計算潛在的兩個最佳位置，并更新位置。

然后進行全局搜索：對每個青蛙，根據(jù)公式計算出新位置Yi，并根據(jù)條件隨機選擇標(biāo)準(zhǔn)搜索或特征向量搜索，根據(jù)成功率更新概率p，重復(fù)以上步驟直至達(dá)到最大迭代次數(shù)，最終輸出全局最佳解。

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 預(yù)測藥物靶標(biāo)相互作用

本實驗使用核受體預(yù)測數(shù)據(jù)，把演化蛙跳算法與KNN 算法、樸素貝葉斯算法、決策樹和隨機森林進行分析比較，所得結(jié)果見表2。

表2 算法比較

各算法的使用參數(shù)見表3。

表3 算法使用參數(shù)

2.2 比較結(jié)果分析

分析表2的預(yù)測結(jié)果可以得知，演算蛙跳算法雖然預(yù)測時間較長，但準(zhǔn)確率要遠(yuǎn)好于其他方法。與KNN 算法相比，準(zhǔn)確率提高了14 個百分點；與樸素貝葉斯算法和決策樹算法相比，準(zhǔn)確率均提高了34 個百分點；與隨機森林算法相比，準(zhǔn)確率提高了11個百分點。

基于演算蛙跳算法的SVM 模型訓(xùn)練因為需要不停訓(xùn)練模型之后進行比較從而取得最好的參數(shù)，所以相比于其他常見的機器學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練花費的時間較長，但是訓(xùn)練的結(jié)果相比于其他算法的準(zhǔn)確率普遍高出10個百分點。

3 結(jié)語

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，藥物靶標(biāo)相互作用一直是一個重要的課題，以往的實驗挖掘研究方法既耗時又費力，所以采用不同的數(shù)學(xué)分析模型來預(yù)測藥物靶標(biāo)是否具有相互作用，可以大大降低藥物研發(fā)的風(fēng)險和成本。

本文的研究是在大數(shù)據(jù)背景下，以人工智能新技術(shù)為基礎(chǔ)，為新藥的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。作為人工智能的一個重要分支，群體智能算法已解決了很多機器學(xué)習(xí)中普遍存在的問題，大大提高了機器學(xué)習(xí)的性能。因此，本文重點以疾病-通路-靶標(biāo)-藥物的分子網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)，使用群體智能算法為主的機器學(xué)習(xí)方法，對新藥物研發(fā)具有實際意義：

（1）對于指定的疾病，可以高效地識別新的藥物-藥物、藥物與靶標(biāo)的相互關(guān)系。可以在藥理實驗之前，對新的藥物、靶標(biāo)、通路及疾病的關(guān)系完成理論分析，為后面的理論實驗奠定基礎(chǔ)。

（2）本文的研究進一步擴展了傳統(tǒng)的藥物分析方法，完善了傳統(tǒng)藥物網(wǎng)絡(luò)分析方法的不足。建立多源同構(gòu)的藥物團分析模型，并以進化計算的方法對其求解。

（3）對于很多復(fù)雜疾病，盡管組合藥物臨床療效顯著，在醫(yī)藥界有一定的發(fā)展，但由于組合藥物的作用機制不明，限制了組合藥物的設(shè)計和研發(fā)。本文算法的提出和發(fā)展，為組合藥物的研制和開發(fā)提供了強有力的理論支撐。

本文嘗試將演算蛙跳算法運用于藥物靶標(biāo)預(yù)測。通過與其他算法比較，演算蛙跳算法的訓(xùn)練時間較長，但準(zhǔn)確率高于一般常見的機器學(xué)習(xí)算法10個百分點以上。