藥物治療急性帶狀皰疹神經痛應用現狀及研究進展

范紋榮，張培國，王建秀

（1.濱州醫學院，山東濱州 256600；2.淄博市中心醫院疼痛科，山東淄博 255020）

帶狀皰疹（HZ）是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）潛伏在感覺神經節內重新激活引起的常見疾病。 VZV是一種雙鏈DNA 皰疹病毒，阻止VZV 復制的關鍵是細胞免疫。隨著年齡的增長，人體免疫系統對VZV 的免疫應答能力會逐漸減弱，病毒可能會逃脫細胞介導的免疫抑制，并通過受感染的神經節和感覺神經向皮膚傳播[1]。

帶狀皰疹患者的常見癥狀為沿神經分布的皮膚水皰疹和帶狀皰疹相關疼痛（ZRP）。 其中，ZRP 可分為發病1 個月內的急性帶狀皰疹神經痛（AHN）、發病3 個月內的亞急性帶狀皰疹神經痛（SHN）及發病3 個月后的帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）[2]。 ZRP 不僅會引起嚴重的心理社會功能障礙， 還會導致睡眠受損、食欲下降及性欲減退。 ZRP 的癥狀可以是間歇性的，也可以是持續性的。 具體的疼痛表現可以是灼燒痛、刺痛感、尖銳痛或發癢等，還可能出現觸痛和痛覺過敏等。 此外，患者還可能存在感覺異常，如瘙癢、束帶感、螞蟻行走及部分感覺喪失等[3]。

ZRP 會對患者的功能狀態和生活質量產生嚴重影響，同時也會導致大量醫療服務資源的浪費。 早期對AHN 進行治療可在一定程度上減少后續SHN 及PHN 的發生，改善患者生活，減少資源浪費。 因此，本文將闡述AHN 藥物治療的應用現狀的研究概況。

《帶狀皰疹相關性疼痛全程管理專家共識》 指出，AHN 的治療藥物包括抗病毒藥、鎮痛藥物、糖皮質激素、神經營養藥物[4]。

1 抗病毒藥物

抗病毒藥物是治療AHN 的主要藥物， 早期使用抗病毒藥物治療可達到最佳效果。根據帶狀皰疹專家共識，應在HZ 出現后24～72 h 內盡早開始用藥[5]。 郝飛[6]指出，對于癥狀出現時間較長或已經形成PHN 的患者，抗病毒治療的效果會大打折扣。目前，被許可用于治療HZ 相關疾病的藥物包括阿昔洛韋、 伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定、膦甲酸鈉等[7]。 S2K 指南建議，應用抗病毒藥物的人群包括：（1）年齡50 歲以上的HZ 患者；（2）頭頸部的HZ；（3）當出現中重度疼痛、出血性或壞死性病變等并發癥時；（4）患者存在免疫抑制的情況；（5）皮膚病易感人群；（6）長期局部使用皮質類固醇治療的兒童和青少年[8]。

1.1 阿昔洛韋

阿昔洛韋屬核苷類抗病毒藥物，可通過競爭性抑制脫氧鳥苷三磷酸來阻止病毒DNA 鏈的延長， 從而緩解ZRP 癥狀[9]。 K?ysik 等[10]的研究表明，阿昔洛韋雖能有效減輕HZ 癥狀并阻止病灶播散，但有時不能完全根除HZ 病毒。 阿昔洛韋常通過口服或靜脈輸注給藥，但Shiraki 等[11]的研究表明，與其他類似藥物比較，阿昔洛韋的口服生物利用度較低，腸道透過吸收有限，體內半衰期較短。因此，阿昔洛韋必須多次使用且劑量較大。該藥的常見不良反應包括腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、肝腎功能損害等。

1.2 伐昔洛韋

伐昔洛韋是阿昔洛韋的口服前藥，可經過快速代謝生成阿昔洛韋來發揮作用。 Pott Junior 等[12]對AHN患者進行阿昔洛韋與伐昔洛韋的隨機臨床試驗后指出，伐昔洛韋與阿昔洛韋的安全性相當，且在治療HZ時患者疼痛、 灼痛的強度評分也無明顯差異。 然而，Kausar 等[13]分析了阿昔洛韋與伐昔洛韋在HZ 治療中的應用現狀，發現口服伐昔洛韋的生物利用度明顯高于阿昔洛韋，因此伐昔洛韋可通過更少的用量達到與阿昔洛韋一樣的治療效果。

1.3 噴昔洛韋

噴昔洛韋是一種阿昔洛韋衍生物，其作用類似于阿昔洛韋，都是通過在被感染的細胞內磷酸化發揮作用。Pott Junior 等[12]對噴昔洛韋進行了療效分析，發現其作用持續時間遠遠超過阿昔洛韋，因此噴昔洛韋具有更好的抗病毒效果。然而，Hosny 等[14]在對比試驗中發現，噴昔洛韋口服時生物利用度極低，因此僅用于局部治療時效果良好。

1.4 泛昔洛韋

泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體藥物，其口服的生物利用度明顯高于噴昔洛韋[8]。 張春燕等[15]對泛昔洛韋在HZ 中的應用情況及臨床效果進行分析，認為泛昔洛韋治療HZ 的療效優于阿昔洛韋，且安全性與阿昔洛韋相當。 研究證實，泛昔洛韋具有口服利用率高、作用持續時間長、日服藥次數少、患者依從性好等優點[16]。

目前， 阿昔洛韋仍然是治療皰疹病毒的最佳選擇。 為解決阿昔洛韋生物利用度低的問題，開發了很多新的藥物輸送途徑，例如使阿昔洛韋與水凝膠的微粒形成復合物、與環糊精形成復合物、將聚氨酯納米纖維作為阿昔洛韋的輸送介質等， 都取得了一定成功[10]。 此外，阿昔洛韋的類似物中也有許多生物利用度和安全性更高的藥物，可在應用中逐漸取代阿昔洛韋。

1.5 溴夫定

溴夫定屬于核苷衍生物類抗病毒藥物，可通過阻斷DNA 聚合酶來抑制HZ 病毒復制。 多項臨床試驗證實了溴夫定的療效，指出其在減少急性HZ 新水皰產生和縮短急性期疼痛方面的作用優于阿昔洛韋[17]。王淑華等[18]及王聞等[19]將溴夫定應用于腎功能不全的AHM 患者中，結果顯示，相比阿昔洛韋和伐昔洛韋等藥物，溴夫定對患者腎功能的影響不大，可作為伴發腎功能不全時的優先用藥。 Yaldiz 等[20]將不同的抗病毒藥物應用于重癥AHN 患者中， 發現溴夫定控制疼痛的速度更快，且用量方便，故可能成為重癥HZ 的首選藥物。

1.6 膦甲酸鈉

膦甲酸鈉屬于廣泛的非核苷類抗病毒藥物，可通過抑制病毒DNA 聚合酶的活性來抑制病毒復制，由于口服生物利用度較低，膦甲酸鈉常以注射制劑給藥。在治療AHN 時， 膦甲酸鈉通常作為核苷類抗病毒藥物耐藥的替代療法[21]。溫海燕等[22]及陸夢婷等[23]，將膦甲酸鈉與阿昔洛韋等核苷類藥物聯合應用于AHM患者中，發現該聯合用藥方案能有效治療耐核苷類HZ病毒感染，且能增強抗病毒活性，減輕患者疼痛，提高其免疫功能，減少復發。 腎功能損害是膦甲酸鈉最常見的副作用，但據關欣等[24]研究，112 名老年重癥HZ且合并較多基礎疾病的患者接受膦甲酸鈉治療，僅1名患者出現腎功能損害的不良反應，說明膦甲酸鈉的安全性較好，且證明了膦甲酸鈉在重癥HZ 治療中的優勢。

綜上所述，在治療AHN 時，抗病毒藥物應盡早使用，在制定具體的抗病毒治療方案時，應評估個體情況，權衡不同治療的利弊，根據具體情況選擇不同方案。 伐昔洛韋、泛昔洛韋的有效性和安全性與阿昔洛韋相當，但二者的口服利用率高于阿昔洛韋，因此，在患者依從性欠佳時可優先使用。 對于病情較復雜者，建議靜脈注射阿昔洛韋，對于不能靜脈注射阿昔洛韋者，建議口服阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋或溴夫定。 對于已知或存疑有腎臟疾病的患者，應用阿昔洛韋、伐昔洛韋或泛昔洛韋時，應先檢查肌酐水平。對于明確存在腎功能受損的患者，建議口服溴夫定。

2 鎮痛藥物

鎮痛也是AHN 的主要治療方式之一。 常用藥物有非甾體類抗炎藥（NSAID）、阿片類藥物、離子通道阻滯劑、三環類抗抑郁藥物。 應根據患者情況合理選擇鎮痛藥物。

2.1 NSAID

NSAID 可通過抑制COX-1 和COX-2 來減緩前列腺素的合成速度，從而達到止痛效果，是最常用于急性輕度疼痛的藥物， 但對NSAID 過敏或副作用非常敏感的患者，應注意監測胃腸道、腎臟和心血管副作用[25]。

2.2 離子通道阻滯劑

離子通道阻滯劑包括鈣離子通道阻滯劑和鈉離子通道阻滯劑。 其中，加巴噴丁和普瑞巴林為常用的鈣離子通道阻滯劑，而利多卡因則為常用的鈉離子通道阻滯劑。 加巴噴丁能與電壓依賴性鈣通道的α2-δ位點結合，從而穩定細胞膜，抑制興奮性神經遞質的釋放，達到止痛效果[26]。 李航等[27]對發病72 h 內和發病72 h 后的HZ 患者應用加巴噴丁， 發現相較72 h后，72 h 內的患者使用加巴噴丁可有效縮短疼痛病程、改善生活質量，且能促進部分髓鞘再生及神經修復。 Lee 等[28]對比大劑量及小劑量應用加巴噴丁治療AHN 的效果， 證實大劑量應用加巴噴丁可起到預防PHN 的效果， 但是此試驗中使用的加巴噴丁劑量高達3 600 mg/d，會導致惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、頭痛和視力模糊等不良反應，因此在老年人群中應慎用。 普瑞巴林是加巴噴丁類似物， 其療效與加巴噴丁相當，但用量僅需加巴噴丁的1/6， 且其在體內的藥物濃度可控，故安全性更高。值得注意的是，加巴噴丁和普瑞巴林的劑量增加會加劇周圍水腫等副作用，故在使用時應謹慎[29]。 至于利多卡因，則是一種常用的局部鈉離子通道阻滯劑，其可通過阻滯鈉通道從而抑制神經異常放電，達到鎮痛效果[30]。 并且經皮給藥的方式可提高利多卡因局部藥物濃度， 降低全身不良反應，提高安全性，是一種有效的局部對癥止痛方式[31]。

2.3 三環抗抑郁藥物

三環抗抑郁藥有阿米替林、丙咪嗪、多塞平等，主要用于治療病理性神經痛，可與離子通道阻滯劑協同發揮作用。阿米替林等藥物可通過抑制血清素和去甲腎上腺素的再獲取，降低神經興奮性，從而止痛。但該類藥物具有心臟毒性，易引起頭暈、心動過速等較嚴重不良反應。臨床研究表明，相較丙咪嗪，阿米替林導致心臟毒性并發癥的意外死亡率增加了一倍，應用高選擇性的三環類抗抑郁藥物，可有效減少不良反應的發生[32]。

2.4 阿片類藥物

在面對中重度AHN 時，可考慮應用阿片類藥物。該類藥物可單獨使用，也可與離子通道阻滯劑、三環抗抑郁藥物聯用，常用藥物有曲馬多、羥考酮、嗎啡等[33]。 阿片類藥物可通過抑制脊髓疼痛信息上傳，激活抑制性疼痛回路發揮鎮痛作用[34]。嗎啡是最常用的治療中重度疼痛的阿片受體激動劑，在通過微創泵給藥治療ZRP 時， 氫嗎啡酮的鎮痛效果可達到嗎啡的5～8 倍[35]。 曲馬多屬弱阿片類藥物，其不僅可作為阿片激動劑發揮鎮痛作用， 還可通過抑制5-羥色胺再攝取和抑制去甲腎上腺素再攝取治療AHN， 但效果不如嗎啡[36]。

綜上所述， 對于患者基本的疼痛， 可應用WHO的三階止痛原則。 輕度疼痛應用非甾體抗炎藥，中重度疼痛則可分別應用弱阿片類藥物， 例如曲馬多等，或強阿片類藥物，例如羥考酮、氫嗎啡酮等。 而針對AHN，可添加離子通道阻滯劑，例如加巴噴丁和普瑞巴林等，如效果欠佳，可再添加阿米替林等三環抗抑郁藥物。

3 糖皮質激素

研究表明， 糖皮質激素能緩解HZ 急性期疼痛，減少疼痛持續時間。 然而， 對其能否預防PHN 的發生，仍需進一步研究[37]。糖皮質激素治療AHN 的機制可能與以下因素有關：增強人體耐受力，減輕受累神經炎癥，抑制磷脂酶、5-羥色胺、前列腺素、組胺等炎癥介質的合成，減少溶酶體酶釋放，調節ATP/P2X3受體等[38]。 多個臨床研究證實，應盡早使用糖皮質激素才能發揮最好的治療效果。 Peng 等[39]的研究表明，在應用強的松治療AHN 時， 中劑量的效果比小劑量的效果好，大劑量效果和中劑量相似，但中劑量具有并發癥少、更安全的優點。 然而，也有文獻表示，每日使用20 mg 或更少的強的松， 無論是兒童或成人，都可能重新激活水痘帶狀皰疹病毒[40]。 由于HZ 患者普遍年齡較大且抵抗力較低，因此在使用糖皮質激素時應慎重。 糖皮質激素的使用仍存在一定爭議，因此需進行更多高質量的研究以完善其在AHN 治療中的應用。

4 營養神經藥物

目前認為， 營養神經藥物的應用有一定治療效果。然而，由于缺乏高質量的研究，其療效還需進一步驗證。 營養神經藥中常用的種類包括維生素B 族、輔酶A、谷維素、維生素C 等[4]。 營養神經藥物可作為抗病毒治療及神經阻滯時的輔助藥物。

5 結 語

AHN 若不能及時獲得治療， 不僅會嚴重降低患者的生活質量，且會大大增加發展為SHM 及PHN 的可能性， 對患者的身心造成更大傷害。 隨著對AHN治療的深入研究，不同方法的有效性得到了更高質量的證明。 因此，應在綜合考慮安全性和有效性的基礎上， 根據患者的情況盡早開始抗病毒及鎮痛治療，以減輕其病痛。目前，許多藥物的機制尚不清楚，期待后續更多的研究，為AHN 的治療提供更佳的方案。