繼發性骨質疏松的常見病因及發病機制

趙晨陽

（菏澤醫學專科學校內科學教研室，山東菏澤 274000）

骨質疏松癥是臨床常見的全身性骨代謝性疾病，以單位體積內骨量減少、骨微結構退化、骨密質變薄、骨強度減低、骨髓腔增寬等為主要臨床特征，隨著病情進展，可導致骨脆性增加，增加骨折等的發生風險[1-2]。骨質疏松癥患者早期多無典型臨床癥狀及不適，一旦出現骨頭疼痛或骨折，則說明該病已發展到較為嚴重的階段。依據誘發原因不同可將骨質疏松癥分為原發性與繼發性兩種，其中，原發性骨質疏松癥是因年齡增長而發生的一種生理退行性病變，包括絕經后骨質疏松癥及老年性骨質疏松癥；而繼發性骨質疏松癥是由某種疾病或藥物所致，當誘因消除后，骨質疏松癥可明顯改善[3-4]。 本文對繼發性骨質疏松癥的發病原因及致病機制做如下綜述，以期為臨床診療提供參考。

1 繼發性骨質疏松常見病因

骨骼發育成熟后依然會不斷進行新陳代謝，生成新的骨質以替換舊骨質， 以保持骨骼的結構完整、功能正常，臨床稱之為骨重建。 骨重建的過程包括破骨細胞對舊骨質的吸收及成骨細胞分泌新的類骨質并礦化[5]。 而生理性骨重建的關鍵在于成骨細胞和破骨細胞的協同調節，二者在分子信號的緊密調控下偶聯平衡[6]。 骨重建可通過調整骨內結構形成優化的承力結構，以適應變化的力學環境，還可修復微裂紋并維持血磷、血鈣平衡。

1.1 糖尿病

糖尿病是臨床常見的內分泌系統疾病，以高血糖為主要特征。 而高血糖極易損害成骨細胞功能，糖尿病患者長時間處于高血糖狀態， 其成骨細胞中的MG-63 對甲狀旁腺激素、1，25-二羥基維生素D3等物質的反應性明顯下降， 而1，25-二羥基維生素D3能刺激MG-63 細胞分泌骨鈣素， 當機體暴露于高血糖環境中7 d 后，1，25-二羥基維生素D3的受體數量即會明顯減少，骨鈣素受到明顯抑制[7-8]。 此外，高血糖可導致滲透性利尿，會增加機體中鈣、磷、鎂等礦物質自尿液中的排出量， 極易導致低血磷及低血鈣，反應性刺激甲狀旁腺激素的分泌，加強破骨細胞的活動度而致骨質疏松[9-10]。

1.2 類風濕關節炎

類風濕關節炎是以累及周圍關節為主的多系統性炎癥性自身免疫疾病，該病患者并發骨質疏松癥較為常見。 研究認為，類風濕關節炎導致的骨質疏松癥主要與破骨細胞活躍存在密切聯系[11]。類風濕關節炎患者的脊柱骨質丟失較少，而外周關節骨質丟失較為明顯，加之該病病程較長、病情較重，故而大幅增加了繼發性骨質疏松癥的發生風險。

1.3 糖皮質激素

生理濃度的糖皮質激素可有效促進骨膠質及骨的形成，促進骨髓干細胞分化為成骨細胞，并可抑制單核細胞轉化為破骨細胞[12]。但長時間使用糖皮質激素則會抑制成骨細胞生成，促進成骨細胞凋亡，延長破骨細胞的壽命，減少骨小梁數目，同時還會抑制骨基質蛋白的合成，對抗維生素D，減少對鈣的吸收，增加鈣排出量，反應性刺激甲狀旁腺的分泌，加強骨吸收作用，從而導致骨量丟失而引發骨質疏松癥[13]。

2 繼發性骨質疏松發病機制研究

2.1 糖尿病性骨質疏松癥

Thong 等[14]的研究結果顯示，1 型糖尿病（T1DM）患者的骨折率更高，與非T1DM 患者相比，其髖部骨折的發生率增加4.4 倍，總體骨折發生率增加1.9 倍。此外，T1DM 患者椎骨骨折的發生率也明顯增加。T1DM 患者骨質疏松的發病機制可能為：（1）青少年及兒童T1DM 患者， 胰島素和胰島素樣生長因子-1 缺乏導致活性維生素D 合成減少， 從而造成峰值骨量下降；（2）糖基化終末產物（AGEs）在骨基質中累積并損害成骨細胞功能，影響膠原交聯的形成，促進炎性因子合成，最終造成骨微結構損害及骨強度的降低。

我國糖尿病患者中，約90%以上為2 型糖尿病（T2DM）。在伴有骨質疏松的T2DM 患者中，脆性骨折是常見的并發癥。 與對照組比較，T2DM 患者更容易發生骨折。 T2DM 骨質疏松的發病機制與T1DM 類似，長期高血糖狀態下，AGEs 在骨基質中積聚，損害骨結構，并可通過誘導活性氧形成、抑制間充質干細胞增殖等方式抑制成骨細胞成熟。 除共性外， 造成T2DM 骨質疏松的常見因素有：（1）肥胖及胰島素抵抗在T2DM 中更為常見，脂肪細胞釋放的因子誘發炎癥和氧化應激、腸道微生物群改變、骨髓脂肪增加等因素均可提高骨折的發生風險；（2）維生素D 缺乏可導致骨轉換降低，且可導致胰島β 細胞功能缺陷、誘導胰島素抵抗，進一步影響骨代謝[15]。

2.2 類風濕關節炎性骨質疏松癥

類風濕關節炎性骨質疏松癥與患者破骨細胞的作用存在密切聯系，相關研究表明，破骨細胞和產生于T 淋巴細胞的破骨細胞分化因子是類風濕關節炎導致骨破壞的重要因素，且類風濕關節炎患者的滑膜細胞及活化T 細胞可分泌、產生大量的破骨細胞分化因子[16]。 此外，大劑量的糖皮質激素治療也會增加骨質疏松癥的發生風險。 現有證據表明，在改善病情抗風濕藥物（DMARDs）中，生物制劑DMARDs 在改善骨密度和減少椎骨骨折方面的效果優于傳統合成DMARDs[17]。

2.3 糖皮質激素相關骨質疏松

糖皮質激素由于抗炎效果好、起效快，臨床廣泛應用于哮喘、類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺等疾病的治療中。但長期應用可伴隨各種副作用，如高血壓、血糖升高、感染等，其中糖皮質激素引起的骨質疏松（GIOP）較為常見。 糖皮質激素在骨質疏松中的副作用呈劑量累積性，且與用藥時間呈正相關。 在采用糖皮質激素療法時， 患者骨質疏松性骨折的發生率為30%～50%。 糖皮質激素可導致骨密度下降和骨脆性增強，與絕經后骨質疏松癥患者相比，糖皮質激素使用者的骨折發生率明顯增高。 GIOP 表現為長期骨形成受損或減少，治療初始階段骨吸收增加。 其機制有以下幾個方面：（1）糖皮質激素影響間充質干細胞的成骨作用，并將其分化為脂肪細胞。 糖皮質激素還可通過抑制成骨細胞的成熟度、壽命和功能導致骨質流失，同時延長破骨細胞的生命周期。研究顯示，在使用糖皮質激素后，小鼠體內與破骨細胞活化、脂肪生成相關的基因在早期階段上調，隨后成骨細胞成熟和活化相關的基因顯著降低[18]。糖皮質激素對成骨細胞功能的抑制作用與Wnt 信號通路有關。 Wnt 蛋白可通過與其受體結合，促進成骨細胞的生成，而糖皮質激素能增強Dickkopf 1 蛋白的表達， 作為Wnt 蛋白拮抗劑，Dickkopf 1 可通過阻止Wnt 受體復合物的形成抑制成骨細胞的功能。 此外，糖皮質激素誘導的凋亡會導致骨細胞丟失，并破壞骨細胞腔隙-小管網絡，抑制骨小梁進行骨重塑。而骨細胞的凋亡與骨骼血管生成、血管分布、水合作用和強度的降低有關。這就意味著，在糖皮質激素作用下，即使骨密度降低并不明顯，患者依然有較高的骨折風險[19]。 另外，糖皮質激素可提高核因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）水平，同時降低骨保護素（OPG）的水平。作為OPG/核因子-κB 受體活化因子（RANK）/RANKL 信號通路中首個發現的蛋白，OPG 可抑制前體破骨細胞活化。 通過以上機制， 糖皮質激素可對破骨細胞功能進行調節，促進其分化，進而增強骨吸收。此外，糖皮質激素還可促進破骨細胞的分化，提高其活性。（2）糖皮質激素可抑制胰島素樣生長因子1 基因轉錄，進一步促進成骨細胞的凋亡。 研究表明，這一現象可以被甲狀旁腺激素逆轉，從而為使用甲狀旁腺激素治療GIOP 提供了理論依據[20]。 （3）糖皮質激素可減少十二指腸活性鈣轉運蛋白的表達，影響小腸的鈣吸收能力，另外，還可增加尿鈣的排泄。 （4）糖皮質激素還可通過調節下丘腦生長抑素水平抑制生長激素的分泌，減少促性腺激素的合成，從而引起骨質疏松。

3 小 結

繼發性骨質疏松癥的發病原因及致病機制較為復雜，涉及細胞因子活性、骨組織細胞功能、鈣離子代謝、內分泌等多種途徑介導的骨量丟失，且不同原發疾病導致的繼發性骨質疏松癥的病理機制及臨床表現各不相同，除上文所列舉的疾病外，癌癥、甲狀旁腺亢進等疾病也可引發繼發性骨質疏松癥。 因此，在臨床診療中應熟悉繼發性骨質疏松的常見誘因，給予患者針對性的治療，以實現骨重建的動態平衡，降低骨丟失率并恢復已丟失的骨量，緩解各臨床癥狀，預防并發癥的發生。