3-氯丙酰氯的合成研究*

陳娟鵑，肖 艷，賀靈芝

（1.湖南環境生物職業技術學院，湖南 衡陽 4 210002；衡陽市錦軒化工有限公司，湖南 衡陽 421000）

3-氯丙酰氯（3-Chloropropionyl Chloride）是一種用途廣泛的精細醫藥化工中間體，是合成2,3-二氫-1-茚酮、L-肌肽、度洛西汀、茚蟲威等的關鍵中間體，主要應用于醫藥化工等領域[1-3]。以3-氯丙酰氯為中間體進行合成抗抑郁藥度洛西汀的生產工藝路線，操作簡單，反應收率高，適合于大規模的工業化生產，且生產安全性高，還能夠保證鹽酸度洛西汀的純度[4]。

近年來隨著環保、安全要求的不斷提高，對3-氯丙酰氯的傳統工藝提出了較大的挑戰。目前市面上3-氯丙酰氯的合成主要有以下兩種方法[5-7]。

一是光氣合成法。丙烯酸與光氣反應一步合成，這種方法是一種適合大規模工業生產的方法。但原料光氣價格貴、反應周期長、操作煩瑣、三廢多，且光氣分解后的一光氣、二光氣有劇毒，近年來對安全管控提出了較大的挑戰。

二是二氯亞砜法。先將丙烯酸合成3-氯丙酸，然后用二氯亞砜酰氯化。該方法原料便宜、安全，是目前較主流的大生產方法，但該方法在合成3-氯丙酰氯時，容易產生酰氯與羰基的縮合物，且在后續精致過程中很難除去，對后續醫藥產品的生產質量有較大影響。

針對以上方法中所出現的問題，從環保、安全、產品質量等角度綜合考慮，經過長時間的工藝路線優化，總結出一條適合工藝化的合成路線。

1 實驗部分

1.1 儀器試劑

儀器：JJ-1 型電動攪拌器（上海尚儀數顯有限公司），SHZ-D 循環水式多用真空泵（上海凌科實業發展有限公司），電熱恒溫干燥箱（上海喆鈦機械制造有限公司），安捷倫6 820 氣相色譜儀，SE-54 石英毛細管氣相色譜柱（30 m×0.32 nm×1.0 μm），氫火焰離子化檢測器（Flame Ionization Detector，FID）。

試劑：丙烯酸（工業級，質量分數≥99%，山東欣和新材料有限公司），濃鹽酸（工業級，質量分數32%～35%，衡陽建滔化工有限公司），三氯化磷（工業級，質量分數≥96%，衡陽恒光化工有限公司），三氯化鋁（工業級，質量分數≥98%，衡陽恒光化工有限公司）。

1.2 實驗原理

通過向三氯化磷試劑中緩慢滴加濃鹽酸，制備氯化氫氣體；再將氯化氫氣體通入丙烯酸液體中，進行第一步加成反應，制成3-氯丙酸；在催化劑和升溫過程中，滴加三氯化磷，進行第二步酰氯化反應，制備成3-氯丙酰氯。3-氯丙酰氯合成路線的化學反應式為

1.3 實驗方法

在一個配置有溫度計、攪拌器和導氣管的500mL四口燒瓶中，加入丙烯酸150 mL，開啟攪拌，油浴加熱升溫至50 ℃，恒溫保持50 ℃備用。向另一個配置有溫度計、攪拌器和導氣管的500 mL 四口燒瓶中，加入80 mL 三氯化磷，開啟攪拌，并緩慢滴加濃鹽酸約120 mL 至三氯化磷溶液中，制備出氯化氫氣體。

將氯化氫氣體導入到恒溫50 ℃備用的150 mL丙烯酸溶液中，溫度繼續保持50 ℃進行加成反應；反應約3 h 后，采用氣相色譜（Gas Chromatography，GC）進行中控檢測；當反應液中的丙烯酸殘余質量分數不超過1%時，反應完全，制備得到3-氯丙酸。

制備的3-氯丙酸反應液繼續升溫至75 ℃，再量取三氯化磷45 mL，緩慢滴入反應燒瓶中；采用氣相色譜（GC）進行中控檢測，3-氯丙酸殘余質量分數低于0.5%時，停止滴加，制備得到3-氯丙酰氯粗品。反應液減壓蒸餾，去掉前餾分、尾餾分，收集的即為產品3-氯丙酰氯。

2 結果與討論

2.1 制備氯化氫氣體

因濃鹽酸里面含水，需要通過與三氯化磷反應，生成氯化氫氣體。通過考察濃鹽酸滴加速度和實驗結果，探究制備氯化氫氣體的最佳反應條件，見表1。

表1 制備氯化氫氣體條件的探究

由表1 可知，氯化氫氣體制備過程中，當濃鹽酸滴加速度為2～4 mL·min-1時，氣體制備的速度較為緩慢，達不到第二步加成反應所需氯化氫氣體的量；當濃鹽酸滴加速度為6 mL·min-1時，反應液溫度適中約為50 ℃左右，且制備氯化氫氣體的速度適宜，反應比以10 mL·min-1速度滴加濃鹽酸相對溫和，不會造成反應液沖料。

2.2 加成反應條件

影響丙烯酸和氯化氫氣體通過加成反應生成中間體3-氯丙酸的因素主要有加成反應溫度和反應時間。本實驗主要是通過采用氣相色譜（GC）進行中控檢測，檢測反應液中的丙烯酸殘余質量分數來判斷加成反應是否完全。當丙烯酸殘余質量分數≤1%時，表示加成反應完成。通過考察加成反應溫度、反應時間和實驗結果進行探究，見表2。

表2 加成反應溫度、反應時間的探究

反應溫度對生成3-氯丙酸的反應收率影響比較大，主要是影響丙烯酸殘余質量分數以及雜質質量分數，從而影響反應完成程度和反應收率。在丙烯酸添加量固定的情況下，加成反應溫度從30 ℃升至50 ℃時，丙烯酸殘余質量分數逐漸減少，生成的3-氯丙酸質量分數逐漸增加，從93.6%增加至99.1%；當反應溫度從50 ℃升至60 ℃時，丙烯酸殘余質量分數突然增大，反應收率不僅沒有增加反而降低較多，且生成的雜質2-氯丙酸質量分數較高。因此，當加成反應溫度為50 ℃時，反應時間2～3 h，反應完成程度高，生成雜質2-氯丙酸質量分數越少，反應收率較高。

2.3 酰氯化反應條件

影響3-氯丙酸與三氯化磷發生酰氯化反應生成3-氯丙酰氯的因素主要有酰氯化反應溫度、催化劑種類及加入量。本實驗在2-氯丙酸和三氯化磷參與反應量確定的情況下，研究催化劑種類和酰氯化反應溫度對反應的影響。

2.3.1 反應溫度

酰氯化反應的反應溫度對反應的程度、雜質質量分數和反應收率都有一定影響，適宜的反應溫度，能增大反應活化能，減少雜質生成，提高反應收率。在其他反應條件相同的情況下，通過改變酰氯化反應溫度、考察反應溫度對反應收率的影響進行探究，見圖1。

圖1 酰氯化反應溫度的探究

由圖1 可以看出，當反應溫度由50 ℃增加至75 ℃時，反應收率呈升高趨勢，收率從68.5%升高至95.8%；當反應溫度從75 ℃增加至90 ℃時，反應收率并未增加，而呈現下降趨勢，主要是反應溫度過高，造成副反應增加，從而雜質質量分數增大。因此，選擇75 ℃為最適宜的酰氯化反應溫度。

2.3.2 催化劑的選擇

在酰氯化反應過程中，催化劑會影響反應的途徑，影響酰氯化反應的速率和活化率，適宜的催化劑對酰氯化反應有良好的促進作用。實驗過程中選擇了H2SO4、三氯化鐵、三氯化鋁做催化劑，通過考察這3 種催化劑及加入量對酰氯化反應收率的影響進行探究，見圖2。

圖2 酰氯化反應催化劑種類的探究

由圖2 可以看出，酰氯化反應隨著催化劑的種類和加入量的變化，反應收率也會有所改變。當催化劑加入量相同時，催化劑種類對反應收率的影響為：三氯化磷＞三氯化鐵＞H2SO4；當使用相同催化劑時，反應收率隨著催化劑加入量的增加而增加，加入量增加到一定程度后，反應收率增加不明顯。綜合考慮催化劑種類和加入量考察情況，選擇三氯化鋁作為酰氯化反應的催化劑，并以物質的量之比n（三氯化鋁）∶n（3-氯丙酸）=0.04∶1 為最適宜的加入量，在此條件下反應收率為95.3%。

3 結論

以丙烯酸為原料，經過氯化氫氣體的制備、加成反應、酰氯化反應、精餾工藝制得的3-氯丙酰氯，通過對反應條件的篩選和考察，得到了一條適合工藝化的合成路線。在濃鹽酸以6 mL·min-1滴加速度條件下，制備氯化氫氣體；當加成反應溫度為50 ℃時，反應時間2～3 h；在三氯化鋁催化作用下，控制酰氯化反應溫度75 ℃左右，精餾后可得到質量分數大于99.0%的3-氯丙酰氯產品，總反應收率在94.4%左右。優化后的工藝具有反應條件安全簡單、雜質質量分數低、反應收率高、尾氣排放少，從環保、安全、產品質量等角度都符合規模化生產的要求。