基于數據挖掘的陳可冀院士治療心律失常用藥經驗研究

李洪崢,付長庚,于子凱,楊文文,龍霖梓,陳可冀

心律失常(arrhythmia)是由于竇房結的異常激動或源于竇房結以外的其他起搏點的激動,導致了心臟電生理搏動頻率或節律的異常,進而產生心慌、心悸等癥狀,嚴重影響病人的生活質量。心律失常的病因較多,可由器質性、功能性、藥物性等多種原因導致;表現多樣,根據頻率可分為快速性心律失常、緩慢性心律失常、快慢綜合征,根據節律可分為房性、室性、交界性心律失常。心律失常一般起病迅速、復雜多變,給病人工作、生活帶來了較大痛苦。目前,心律失常的治療主要有起搏器、射頻消融術、抗心律失常藥物等,但是手術和藥物相關的副作用也引起了廣泛關注。因此,從中醫學中尋覓抗心律失常的方法和藥物意義重大。我國中西醫結合醫學的開拓者、國醫大師、中國科學院院士陳可冀對心律失常的研究頗深,自創溫陽復脈湯治療緩慢性心律失常及病態竇房結綜合征,創新補心丹治療證屬氣陰兩虛、陰虛內熱的心悸病,病證結合,重視寧心安神治療各類心律失常[1]。鑒于此,為深入挖掘陳可冀院士治療心律失常的用藥規律,本研究借助中醫傳承輔助平臺(V2.5)對陳可冀院士治療心律失常典型醫案的中藥處方進行數據挖掘分析,探索陳可冀院士治療心律失常的核心用藥及配伍規律,為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究收集、整理2002年4月—2004年11月陳可冀院士于中國中醫科學院西苑醫院門診針對西醫診斷為心律失常病人的診療處方。共收集醫案處方92則。

1.2 數據錄入

采用雙人獨立錄入和交叉審核的方式,由兩名研究者分別在中醫傳承輔助平臺(V2.5)中錄入陳可冀院士治療心律失常的處方和用藥信息,確保差異率<5%。

1.3 數據標準化

參考2020年版《中華人民共和國藥典》[2]、《中藥大辭典》[3]規范中藥名稱。為保證數據聚合程度,本研究基于陳可冀院士處方真實情況,統一中藥名,如統一“夜交藤”“棋藤”為“首烏藤”等,但保留因炮制差異引起用藥功效不同的藥物,如“生地黃”“熟地黃”,“生白術”“炒白術”等。

1.4 數據分析

利用中醫傳承輔助平臺(V2.5)的“統計報表”和“數據分析”功能模塊依次進行藥物頻次統計、藥物性味歸經分布統計、組方規律挖掘、新方發現研究。采用改進的互信息法、關聯規則、熵層次聚類,統計單藥、對藥、角藥,并分析關聯規則、探索處方規律[4-5]。

2 結 果

2.1 一般信息

經統計分析,陳可冀院士臨床治療心律失常的92則處方中共包含中藥94味,常用藥物詳見表1。統計陳可冀院士治療心律失常藥物的四氣、五味、歸經等,結果顯示,藥物以甘、寒類為主,主要歸于肝經和心經。詳見圖1。

圖1 陳可冀院士治療心律失常用藥的四氣、五味、歸經情況

表1 陳可冀院士治療心律失常頻次>20次單味藥物分布

2.2 常用對藥分析

在方劑分析模塊中,設置支持度為20,置信度為0.95進行關聯分析,獲得陳可冀院士醫案處方中出現頻次>20次的對藥,結果顯示,常用對藥有延胡索-苦參25次(27.2%),麥冬-五味子23次(25.0%),苦參-丹參23次(25.0%),詳見表2。高頻藥對關聯分析顯示,黃連-延胡索(關聯系數0.156)、延胡索-瓜蔞(關聯系數0.143)、黨參-玄參(關聯系數0.135)是關聯系數最高的3組藥對組合。詳見表3。

表2 陳可冀院士治療心律失常高頻對藥(頻次>20次)

表3 陳可冀院士治療心律失常高頻藥對(關聯系數≥0.1)

2.3 常用角藥分析

在方劑分析模塊中,設置支持度為18,置信度為0.95進行關聯分析,獲得陳可冀院士醫案處方中出現頻次≥20次的角藥,結果顯示,常用角藥配伍有麥冬-丹參-五味子21次(22.8%)等。詳見表4。

表4 陳可冀院士治療心律失常高頻角藥(頻次≥20次)

2.4 基于關聯規則的醫案處方配伍規律分析

在方劑分析模塊中,設置支持度為18,置信度為0.95,獲得19條置信度為1的關聯規則,其中,2味藥關聯規則有麥冬→五味子等2條;3味藥關聯規則有麥冬,黃連→延胡索等11條;4味藥關聯規則有麥冬,黃連,五味子→延胡索等6條(見表5)。分別設置支持度為18、20、22繪制基于關聯規則分析的藥物組合模式圖(見圖2)。

圖2 基于關聯規則分析的藥物組合模式圖

表5 基于關聯規則分析的醫案處方配伍規律

2.5 基于熵方法的處方核心組合提取

使用中醫傳承計算系統,根據方劑數量、經驗判斷及不同參數提取的數據預讀,設置相關度為5,懲罰度為3,進行復雜系統熵聚類分析,獲得76組2味藥核心組合。通過提取功能,運用無監督的熵層次聚類算法,獲得聚類后的16組3～4味藥的核心組合(見表6)。基于無監督的熵層次聚類算法,分別設置不同的相關度與懲罰度,進一步提取、組合藥物,運用空間網絡圖展示核心方藥(見圖3)。

圖3 基于無監督的熵層次聚類算法的新方組合網絡展示

表6 醫案處方熵聚類的核心新處方

3 討 論

3.1 心律失常的中醫病證治法認識

心律失常屬“心悸”“怔忡”“虛勞”等中醫疾病,亦散見于“厥證”“眩暈”及脈律失常(疾、數、遲、緩、促、結、代及各類怪脈)篇章中。心律失常見癥可追溯至《素問·至真要大論》之“心澹澹大動”,《靈樞·本神》之“心怵惕”,皆為心律失常癥狀描述。且在《素問·三部九候論》“參伍不調者病”也指出了脈律異常發病的特征。東漢時期,張仲景在《金匱要略》中正式提出“驚悸”病名,指出“寸口脈動而弱,動則為驚,弱則為悸”,并在《傷寒論》中提出了炙甘草湯、桂枝甘草湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、麻黃細辛附子湯的具體湯藥。而后,南宋嚴用和在《濟生方》中提出了“怔忡”的病名,并指出其病機為心血不足——“真血虛耗,心帝失輔,漸成怔忡”。時至元代,朱丹溪論“怔忡者血虛……怔忡無時,血少者多。有思慮便動,屬虛。時作時至者,痰因火動”,將怔忡病機分為血虛與痰火。明代張景岳有“虛微動亦微,虛甚動亦甚”,認為怔忡、驚恐由陰虛勞損所致。清代王清任則認為瘀血內阻也是心悸、怔忡的常見病機之一,用血府逐瘀湯治療也可以獲得較好的效果。

綜合古代醫家對心悸、怔忡的病機認識,陳可冀院士根據心律失常節律差異,認為快速性心律失常多從虛、瘀、痰、火論治,病位在心、脾、肝、腎,以虛者居多,常見虛實夾雜,以虛為本,以實為標——虛者以氣虛和陰虛多見,實者有瘀血、痰火的不同[6]。緩慢性心律失常病證則多符合“寒厥”“心悸”“胸痹”“眩暈”和“痰濁”的范疇,證候以虛寒為主,符合中醫“陰勝則寒”“陽虛陽氣不達四末”的理論,病位多責之于心、脾、腎三臟。本研究統計陳可冀院士治療心律失常的92則醫案,根據快速性和緩慢性心律失常分類發現,針對快速性心律失常,陳可冀院士治療以苦寒藥物為主,清瀉肝經火熱;針對緩慢性心律失常則選用甘溫藥物,化陽以溫補心經。

3.2 陳可冀院士治療心律失常的方藥分析

數據挖掘分析顯示,陳可冀院士治療心律失常使用單藥頻次較高的為丹參、珍珠母、延胡索、苦參、玄參,對藥頻次最高為延胡索-苦參,角藥頻次最高為麥冬-丹參-五味子。在快速性心律失常治療上,陳可冀院士以經驗方新補心丹為基礎方——以西洋參、麥冬、黃芪、生地、玄參益氣養陰清熱,佐以丹參活血,酸棗仁、柏子仁寧心安神,鵝不食草清熱解毒,治療氣陰兩虛、陰虛內熱所致心律失常。氣陰兩虛者多用生脈散、黃芪生脈散加味,陰虛內熱者常以天王補心丹、知柏地黃湯加減,血虛肝旺者以四物安神湯加減,氣虛血少、脈結代者,常以炙甘草湯加減,陰陽兩虛、心腎不交者以桂枝加龍骨牡蠣湯加減,瘀血內阻者,以冠心Ⅱ號方、血府逐瘀湯加減,痰火內擾者以黃連溫膽湯、小陷胸湯加減,兼痰濁者,以栝蔞薤白半夏湯、茯苓杏仁甘草湯、橘枳姜湯加減,水飲內停者,以防己茯苓湯、豬苓湯、五皮飲加減。而針對緩慢性心律失常,陳可冀院士以勞者溫之、虛者補之、寒者熱之為治則,應用溫陽復脈方劑,采用溫通心陽、溫運脾陽、溫補腎陽的治法,以麻黃附子細辛湯、真武湯、保元湯、右歸飲或二仙湯為基本方化裁,自創溫通復脈方——以麻黃、細辛、制附子、干姜、肉桂通陽,黨參、黃芪、柴胡、升麻、白術益氣,陳皮理氣、行氣,炙甘草和中。陳可冀院士還常加用寧心安神藥,實證者多用珍珠母、石決明以重鎮安神,虛證多以柏子仁、酸棗仁養血安神。

3.3 陳可冀院士治療心律失常的加減用藥經驗探討

在加減用藥上,陳可冀院士認為不可拋棄原發病單純治療心律失常,因此,有辨證加減和辨病加減之分。冠心病引起的心律失常,可加用丹參、三七、當歸以活血通脈;肺源性心臟病引起的心律失常則以桑白皮、地龍、石菖蒲以清肺滌痰;風濕性心病引起的心律失常則加防己、羌活、獨活以祛風除濕;病毒性心肌炎引發的心律失常則應用黃連、苦參、虎杖以清熱解毒;心臟器質性病變、心功能不全引發的心律失常,則可加黃芪、葶藶子等益氣利水;心房顫動發作頻繁者,加北五加皮、延胡索。在對證治療上,快速性心律失常伴腎陽、腎氣虧虛者,可選加淫羊藿、冬蟲夏草、寧心寶等;血虛者,選加當歸、川芎等;氣虛者,選加西洋參、人參、黃芪等;有熱者,選加苦參、茵陳蒿、蓮子心、黃連等;夾痰者,加法半夏、石菖蒲;血瘀者,加三七、丹參、延胡索等;脾虛氣滯者,加甘松、佛手等。緩慢性心律失常,以溫通復脈湯為基礎方,表現為陽虛有寒者,加麻黃附子細辛湯,佐石斛、沙參、天花粉等養陰生津藥和之;血瘀為主者,溫陽基礎上加雞血藤、川芎、三七溫陽活血;陰虛口干、口渴者,加石斛、天花粉以制其燥;痰濁較重者,加苓桂術甘湯或膽南星、法半夏以化痰利水。

3.4 陳可冀院士巧用單味藥治療心律失常

陳可冀院士在病證結合治療心律失常的基礎上,還常應用苦參、郁金、延胡索、北五加皮、細辛、附子等,經現代藥理研究證實這些藥物均具有抗心律失常的作用。研究指出,苦參堿可以延長心房肌場電位時限、加快傳導速度,能糾正烏頭堿對動作電位時程、動作電位0相幅值、動作電位50%復極化時程和90%復極化時程的過度延長作用,將動作電位維持在正常范圍內。在快速性心律失常治療中,陳可冀院士曾使用每日7.5 g的苦參片治療普魯卡因不能完全控制的頻發室性期前收縮的病人,療效較佳[7-8]。20世紀90年代,陳可冀院士曾使用川郁金粉治療期前收縮病人,予病人每日3次,每次5～10 g的川郁金粉口服,27%的病人期前收縮完全消失,且3個月內無復發[9]。延胡索也是陳可冀院士常用的抗心律失常藥物之一,早期臨床研究指出,延胡索在治療氣滯血瘀型房性期前收縮方面有較好療效,其作用機制可能與抑制延遲整流鉀電流和內向整流鉀電流,延長動作電位時程和有效不應期有關[10-12]。北五加皮中杠柳苷具有正性肌力、負性頻率、負性傳導作用,可通過抑制心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶實現強心作用[13]。靜脈輸注附子的提取物消旋去甲烏藥堿(附子Ⅰ號),可將46～52次/min的平均心率提高至85次/min,具有增快心率、增強心音的作用[14]。陳可冀院士常用的提高心率的單味藥還有細辛、炙麻黃、吳茱萸等,但也要根據病人情況調整用量。

除此以外,淫羊藿、佛手、葛根被認為有β受體作用,黃楊木、黃連、延胡索、木防己有延長動作電位作用。現代藥理研究指出,藥物有效成分如姜黃素、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、小檗堿等有作用于鉀離子通道的抗心律失常作用[15];葛根素、川芎嗪、甘草次酸、甘松新酮等可作用于鈉離子通道,發揮抗心律失常作用[16];白花前胡甲素、小檗胺、三七總皂苷、丹皮酚可作用于鈣離子通道發揮抗心律失常作用[17]。

4 小 結

綜上所述,對陳可冀院士治療心律失常醫案進行數據挖掘可知,治療心律失常應根據心率進行劃分。對于快速性心律失常,虛實夾雜,以虛為本、以實為標的基本病機,治療可以苦寒為主,臨證以新補心丹、生脈飲、天王補心丹、炙甘草湯、桂枝加龍骨牡蠣湯等為底,并在辨證、辨病的基礎上進行方藥化裁;對于緩慢性心律失常,證候以虛寒為主,治以勞者溫之、虛者補之、寒者熱之為則,臨證可以溫通復脈方為底對證、癥加減。