吲哚布芬治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的系統(tǒng)評價

孟亞鋒,張亞楠,秦 雷

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)主要是由于不穩(wěn)定斑塊的破裂,造成裂口處纖維蛋白沉積及凝血酶形成,從而引起血小板在局部聚集、黏附,最終導(dǎo)致血管內(nèi)急性血栓形成[1]。不穩(wěn)定型心絞痛的治療主要包括抗血小板、降血脂、穩(wěn)定斑塊、控制心室率、擴(kuò)張冠狀動脈等,其中,抗血小板治療成為不穩(wěn)定型心絞痛治療策略的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。阿司匹林在心血管疾病的預(yù)防與管理中較常見,但其可增加消化道出血風(fēng)險,指南中已禁止應(yīng)用于明確有消化道出血疾病的病人[2]。新型非甾體抗炎藥吲哚布芬通過可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶,進(jìn)而抑制血小板聚集,與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥一樣有效且具有更好的胃腸道耐受性[3]。阿司匹林的藥效持續(xù)時間較長且不可逆,吲哚布芬對血小板聚集的初始抑制作用與阿司匹林相當(dāng)且抗血小板聚集作用減弱的速度比阿司匹林更快[4]。本研究對吲哚布芬在不穩(wěn)定型心絞痛病人中的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價,為臨床醫(yī)師選擇吲哚布芬治療心血管疾病提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索1992年8月1日—2022年5月1日PubMed、EMbase、the Cochrane Library、MedLine、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)等數(shù)據(jù)庫中吲哚布芬治療不穩(wěn)定心絞痛的隨機(jī)對照試驗(RCT),同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。文種僅限中、英文,采用自由詞的檢索策略,中文檢索詞包括吲哚布芬、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、隨機(jī)對照試驗。英文檢索詞包括Indobufen、unstable angina pectoris、acute coronary syndrome、random allocation、randomized controlled trials。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入符合WHO制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中關(guān)于急性冠脈綜合征(ACS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)且均為不穩(wěn)定型心絞痛者。干預(yù)措施:試驗組采用國產(chǎn)吲哚布芬或聯(lián)合氯吡格雷治療,對照組常規(guī)給予阿司匹林和(或)氯吡格雷治療,兩組根據(jù)臨床情況可適當(dāng)給予硝酸酯類、他汀類等其他常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)為臨床療效(心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間、兩組臨床總有效率),不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、消化道出血、皮疹等)。排除綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取

由2位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價,如遇分歧可討論解決或由第3名研究者裁決。應(yīng)用自制的表格提取數(shù)據(jù),主要包括文獻(xiàn)的基本信息、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

參照Cochrane評價手冊5.1.0[6]對納入研究進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評價,評價條目包括是否隨機(jī),是否存在分配隱藏,是否對研究對象、研究實施者及結(jié)局測量者采用盲法,有無退出及失訪,是否選擇性報告研究結(jié)果,有無其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。定量資料以均方差(MD)表示,定性資料以優(yōu)勢比(OR、RR)表示,各效應(yīng)量計算95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性水準(zhǔn)為:若P>0.1且I2<50%,提示具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若P≤0.1和(或)I2≥50%,提示異質(zhì)性較高,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若I2>75%,提示異質(zhì)性過大,不能進(jìn)行合并,需進(jìn)行敏感性分析以檢測結(jié)果的穩(wěn)定性或進(jìn)行亞組分析找出異質(zhì)性來源。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)310篇,最終納入12個RCT[7-18],涉及病人1 322例。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的12項研究[7-18]均采用了隨機(jī)化的方法,其中8項研究[7,9-12,14-16]采用了隨機(jī)數(shù)字表法,1項研究[13]按照就診順序,3項研究[7,11,16]采用了雙盲,其他均未提及盲法,所有研究均無退出及失訪人員,未發(fā)現(xiàn)有選擇性報告研究結(jié)果情況,其他偏倚來源不清楚。詳見圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛發(fā)作次數(shù)

9項研究[7-12,14,17-18]報道了心絞痛發(fā)作次數(shù),異質(zhì)性檢驗顯示,I2=68%,P=0.002,各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組心絞痛發(fā)作次數(shù)低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.55,95%CI(-0.77,-0.32),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)比較的森林圖

2.4.2 心絞痛持續(xù)時間

3項研究[10-12]結(jié)果報道了心絞痛持續(xù)時間,異質(zhì)性檢驗顯示,I2=0%,P=0.87,各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組的心絞痛發(fā)作持續(xù)時間較對照組明顯縮短,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.39,95%CI(-3.01,-1.76),P<0.000 01]。

2.4.3 臨床總有效率

10項研究[7-9,11-17]報道了兩組的臨床總有效率,異質(zhì)性檢驗顯示,I2=57%,P=0.01,各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組臨床總有效率優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.17,95%CI(1.10,1.26),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床總有效率比較的森林圖

2.4.4 胃腸道反應(yīng)

6項研究[7-8,11,15-16,18]報道了胃腸道反應(yīng)情況,異質(zhì)性檢驗顯示,I2=0%,P=0.80,各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.27,95%CI(0.15,0.48),P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組胃腸道反應(yīng)比較的森林圖

2.4.5 消化道出血

5項研究[7-8,11,15,18]報道了消化道出血情況,異質(zhì)性檢驗顯示,I2=0%,P=1.00,各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組的消化道出血事件發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.13,95%CI(0.03,0.51),P=0.003]。詳見圖6。

圖6 兩組消化道出血情況比較的森林圖

2.4.6 皮疹發(fā)生率

4項研究[7,11,16,18]報道了皮疹發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗顯示,I2=0%,P=0.99,各研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗組皮疹發(fā)生率略低于對照組,但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.19)。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入研究最多的結(jié)局指標(biāo)(臨床總有效率)進(jìn)行漏斗圖分析,10項研究基本呈對稱性分布,說明發(fā)表偏倚較小。詳見圖7。

圖7 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛主要由于冠狀動脈血管內(nèi)不穩(wěn)定的斑塊破潰后導(dǎo)致血小板激活、聚集和血栓形成,造成血管阻塞,其中不穩(wěn)定型心絞痛的血栓為白色或灰色血栓,血栓主要成分為血小板及纖維蛋白[19]。因此,抗血小板治療顯得尤為關(guān)鍵,指南推薦主要以阿司匹林為主聯(lián)合其他抗血小板藥物的雙抗治療,但部分病人在服藥過程中不能堅持,尤其是對胃腸道基礎(chǔ)差或易出血的病人,多由于阿司匹林所致的胃腸道反應(yīng)及出血風(fēng)險相對較高[2]。

吲哚布芬作為新一代抗血小板藥物,能有效抑制血小板環(huán)氧化酶1(COX-1)活性,與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿司匹林的生化、功能及臨床效果相似[20]。此外,吲哚布芬還具有抗凝、舒張血管、抑制單核細(xì)胞組織因子、抗纖維化等多方面的作用[21]。本研究共納入了12項研究,涉及病人1 322例,納入研究均采用了隨機(jī)化原則,其中8項研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法,1項研究按照就診順序,3項研究采用了雙盲,所有研究均無退出及失訪人員,未發(fā)現(xiàn)有選擇性報告研究結(jié)果情況。Meta分析結(jié)果顯示,在治療的有效性方面,試驗組的臨床總有效率優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.17,95%CI(1.10,1.26),P<0.000 01],主要由于吲哚布芬相比于阿司匹林和(或)氯吡格雷,能夠顯著降低心絞痛的發(fā)作次數(shù)[MD=-0.55,95%CI(-0.77,-0.32),P<0.000 01]及心絞痛持續(xù)時間[MD=-2.39,95%CI(-3.01,-1.76),P<0.000 01]。在治療的安全性方面,試驗組胃腸道反應(yīng)[OR=0.27,95%CI(0.15,0.48),P<0.000 1]及消化道出血情況[OR=0.13,95%CI(0.03,0.51),P=0.003]均低于對照組。在皮疹發(fā)生率方面,試驗組略低于對照組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.19)。對納入10篇以上的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析,發(fā)現(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。

本研究結(jié)果表明,吲哚布芬在不穩(wěn)定型心絞痛病人中應(yīng)用安全可靠,與既往研究結(jié)果一致。如Latib等[22]的研究顯示,在支架植入術(shù)后,若對阿司匹林不耐受病人,替代使用吲哚布芬也可降低心肌梗死發(fā)生率及心源性死亡率,且不良反應(yīng)較少。另有研究顯示,吲哚布芬對比阿司匹林,具有良好的胃腸道耐受性并可減少出血并發(fā)癥的發(fā)生,表明吲哚布芬可被認(rèn)為是一種在動脈粥樣硬化血栓事件管理中具有明確作用的藥物[23]。

4 小 結(jié)

本研究納入文獻(xiàn)中關(guān)于吲哚布芬的臨床研究樣本量較少,缺少大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗,干預(yù)措施中對照組受使用氯吡格雷的影響,可能對結(jié)局指標(biāo)造成一定偏差,尤其在心絞痛發(fā)作次數(shù)方面異質(zhì)性較大,由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù),無法通過比較對使用氯吡格雷等進(jìn)行亞組分析。

綜上所述,吲哚布芬可改善不穩(wěn)定型心絞痛病人癥狀,并減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,由于本研究受納入研究質(zhì)量及樣本量所限,其結(jié)論尚需更多的多中心、大樣本RCT進(jìn)行驗證。