兒童呼吸道合胞病毒感染的治療藥物及合理應用

作者：孫堯（南京醫科大學附屬兒童醫院主管藥師，專業方向：抗感染治療。E-mail：sarah_0515@163.com）

審核：季興（南京醫科大學附屬兒童醫院副主任藥師）

■ 什么是呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種單股負鏈RNA 病毒，是引起5歲以下兒童急性下呼吸道感染最重要的病原體之一。在我國，春季和冬季是RSV 的主要流行季節，由RSV 引起的急性下呼吸道感染的發病率約為31/1000，占兒童急性下呼吸道感染的18.7%。RSV 感染的致病機制較為復雜，涉及病原、氣道上皮細胞相關因子、免疫系統反應、神經系統反應、宿主和環境等因素的綜合作用［1］。

■ 兒童感染RSV 的臨床表現

RSV 感染后不會產生永久性免疫，不能保護兒童免于再次感染。兒童感染RSV 的臨床表現差異很大：可能為輕微的上呼吸道感染，表現為鼻塞、流涕、咳嗽等癥狀，通常以咳嗽、氣促、口吐白沫為主，可見喘憋；也可能表現為嚴重的下呼吸道感染，如肺炎、毛細支氣管炎等。臨床癥狀與患兒的年齡、基礎疾病、環境暴露因素及呼吸道感染病史有關。

RSV 感染最常見于2 歲以下嬰幼兒，發病率約0.52%，新生兒發病率約2.6%。感染RSV 的患兒大多能完全康復，不留后遺癥。但嬰兒期感染RSV的患兒出現哮喘的概率約是健康嬰兒的4 倍。早產兒、合并先天性心臟病或有唐氏綜合征、免疫功能缺陷等疾病的患兒，感染RSV 后臨床表現往往較重，出現呼吸系統后遺癥的比例較高［2］。

■ RSV 防治藥物及研究進展

迄今為止，全球尚無專門針對RSV 感染的有效治療方法，主要以對癥治療和廣譜抗病毒治療為主。近年來，國內外研究人員針對RSV 的防治藥物進行了大量研究，目前已有一些藥物如單克隆抗體、融合抑制劑、免疫球蛋白等進入Ⅲ期臨床研究階段，為RSV 的防治帶來希望［3］。

1 抗病毒藥物

利巴韋林（ribavirin）：霧化吸入利巴韋林是唯一經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1985 年批準用于治療住院兒童嚴重RSV 下呼吸道感染相關的藥物。在我國，口服和注射給藥均被批準用于RSV 的治療，但因其安全性和有效性仍存在爭議，目前僅用于存在免疫功能受損/缺陷的高危RSV 感染患兒。

干擾素（interferon，IFN）：干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，我國常用的干擾素類型為干擾素α1b 和干擾素α2b。《兒童呼吸道合胞病毒感染診斷、治療和預防專家共識》［1］中建議，對于RSV感染引起的下呼吸道感染，在抗感染、平喘、吸氧、補液等常規支持治療的基礎上，可加用重組人α干擾素進行抗病毒治療。用法用量：干擾素α1b 2～4μg/（kg·次），bid，療程5～7 天；干擾素α2b 10～20 萬IU/（kg·次），bid，療程5～7 天。

2 單克隆抗體

帕利珠單抗（palivizumab）：是目前唯一被美國FDA 批準用于預防高危兒童感染RSV 的生物制品；可特異性識別RSV F 蛋白的抗原表位Ⅱ，從而抑制RSV 進入細胞，預防重癥RSV 感染。2014 年美國兒科學會（American Academy of Pediatrics， AAP）推薦有顯著血流動力學異常、心臟疾病及慢性肺疾病的早產兒（胎齡＜32 周）使用帕利珠單抗。在RSV 流行季開始時，1 歲內兒童可給予帕利珠單抗預防RSV 感染，通過肌內注射給藥，每月15mg/（kg·次），連續注射5 劑。帕利珠單抗半衰期短，需多次注射，且價格昂貴。目前帕利珠單抗尚未在國內上市。

尼塞韋單抗（nirsevimab）：是由阿斯利康和賽諾菲聯合開發的重組人免疫球蛋白單克隆抗體，能夠阻止F 蛋白介導的RSV 與細胞膜之間的融合，中和活性比帕利珠單抗更強。2022 年10 月，尼塞韋單抗在歐盟首次獲得批準，并已于2021 年1 月在我國進入Ⅲ期臨床試驗階段，預計于2025 年5月完成。有望成為預防RSV 感染的新手段。

MK-1654：是由默沙東研發的抗RSV F 蛋白的全人源化單克隆抗體，可中和F 蛋白融合前和融合后更加保守的Ⅳ抗原表位，阻止RSV 侵入人體細胞。MK-1654 的半衰期延長至73～88 天，在長達5 個月的RSV 流行季，只需注射1 次。目前ML-1654 正在全球多中心開展針對嬰兒和兒童的Ⅲ期臨床研究。

3 免疫球蛋白

RSV 靜脈注射免疫球蛋白（respiratory syncytial virus intravenous immune globulin，RSV-IVIG）是多克隆抗體制劑，主要成分是IgG。它是從具有高水平抗RSV 中和抗體捐獻者血清中分離出來的免疫球蛋白，特異性較強。免疫球蛋白R-001 已完成4 項Ⅰ期臨床研究及2 項Ⅱ期臨床研究，結果顯示其具有良好的抗病毒及抗感染作用。

4 融合抑制劑

融合抑制劑主要作用于病毒與宿主細胞結合及入侵階段，通過與RSV F 蛋白結合，阻止病毒包膜與宿主細胞膜的正常融合，使病毒無法入侵細胞，從而用于RSV 感染的治療。目前處于臨床開發和臨床研究階段的融合抑制劑有JNJ-53718678、齊瑞索韋（ziresovir/AK-0529）、普沙托韋（presatovir/GS-5806）、sisunatovir（RV521）等。

5 RSV 疫苗

目前全球范圍內沒有任何一款針對RSV 的預防性疫苗上市。但近些年隨著對RSV F 蛋白結構研究的不斷深入，RSV 的候選疫苗取得了快速進展。截至2021 年9 月，已有33 種在研RSV 疫苗［4］，其中20 種處于臨床試驗階段，主要包括mRNA 疫苗、重組載體疫苗、亞單位疫苗、病毒樣顆粒疫苗、減毒活疫苗和嵌合疫苗等。

■ 如何預防RSV 感染

RSV 的傳播途徑包括空氣飛沫和密切接觸，可在手或污染物上存活數小時，各年齡段人群均可感染，易感人群的鼻咽黏膜或眼結膜接觸病毒后可以發生感染。

應注意手衛生，對于有疑似感染的患兒加強隔離和護理，避免與RSV 陽性的患兒接觸，避免帶孩子去人群密集場所，規范佩戴口罩；在醫療機構就診時做好個人防護，防止交叉感染。