重度糖皮質激素依賴性哮喘抗免疫球蛋白E和抗白介素-5靶向治療1例報告

周文博 金美玲 李曉宇 葉曉芬

［1.復旦大學附屬中山醫院藥劑科 上海 200032；2.南京醫科大學附屬無錫人民醫院藥學部 江蘇無錫 214023；3.復旦大學附屬中山醫院變態（過敏）反應科 上海 200032］

重度哮喘是哮喘治療與管理的難點。關于重度哮喘的靶向治療，目前還有許多問題亟待解決。本文報告1例重度糖皮質激素依賴性哮喘患者的靶向藥物治療過程。該患者先后接受奧馬珠單抗和美泊利珠單抗治療，現哮喘控制良好。

1 病例介紹

患者男性，54 歲，身高178 cm，體質量80 kg。以前曾因反復咳嗽、氣喘、胸悶10 余年，先后被診斷為支氣管炎、咳嗽變異性哮喘、支氣管哮喘，接受抗炎、止咳、平喘等治療后癥狀可緩解。患者2014 年10 月開始規律使用布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（每日2 次，每次320/9 μg）、孟魯司特鈉（每晚1 次10 mg），但咳嗽、氣喘、胸悶癥狀依然反復發作，且每年有多次需急診就醫，接受全身用糖皮質激素和抗感染藥物治療。2015 年6 月開始加用口服潑尼松，根據哮喘癥狀、急性發作情況和血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）水平等調整潑尼松劑量，但潑尼松劑量減至5 mg/d 時，哮喘癥狀便又復發。隨著病情進展，為達到哮喘控制目標，患者所需的口服潑尼松維持治療劑量逐漸增至30 mg/d。

2018 年3 月底，重新評估患者的哮喘病情：血清IgE 1 292 IU/mL；外周血嗜酸性粒細胞（eosinophils,EOS）0.57×109/L；肺功能第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the f irst second, FEV1） 占預計值83.2%，FEV1與用力肺活量（forced vital capacity,FVC）比值FEV1/FVC 64.3%，支氣管舒張試驗陽性；呼出氣中一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）51 μg/L；規律接受吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid, ICS）、長效β2受體激動劑（long-acting β2agonist, LABA）、白三烯受體拮抗劑（leukotriene receptor antagonist, LTRA）和口服糖皮質激素（oral corticosteroid, OCS）聯合治療；重度哮喘未獲控制。遂開始加用奧馬珠單抗（每2 周1 次600 mg），潑尼松劑量減至15 ～20 mg/d，哮喘控制仍較好，但無法繼續減量。患者逐漸出現長期OCS 治療的不良反應（肥胖、高血壓等），需口服降血壓藥治療。為更好地控制哮喘，經評估后分別于2020 年5 月19 日、6 月13 日和7 月14 日對患者施行了支氣管鏡下支氣管熱成形術聯合氣道平滑肌消融術治療。但術后患者哮喘癥狀依然反復發作，仍需較大劑量的口服潑尼松（10 ～20 mg/d）維持治療。

2022 年7 月中旬再次評估患者的哮喘病情：血清IgE 2 878 IU/mL；外周血EOS 0.11×109/L；FEV1占預計值51.2%，FEV1/FVC 68.6%；FeNO 96 μg/L；規律接受ICS、LABA、LTRA、OCS 和抗IgE 聯合治療；重度哮喘未獲控制。鑒于以往患者外周血EOS 計數多次超過0.30×109/L（圖1），考慮其為EOS 型哮喘，遂于2022年7 月20 日停用奧馬珠單抗，改予美泊利珠單抗（每4周1 次100 mg）治療。換藥后，患者哮喘控制良好，口服潑尼松劑量逐漸減至5 mg/d，外周血EOS 計數也未再出現明顯波動（圖1）。

圖1 患者外周血EOS計數隨訪結果

2 討論

2.1 先前的抗IgE 治療

哮喘的慢性氣道炎性反應主要是由輔助型T 細胞2（T helper 2 cell, Th2 細胞）免疫反應過度增強所致。Th2 細胞免疫反應過度增強會引起體內白介素-4、白介素-5、白介素-13、IgE 水平增高和氣道內EOS 增多等。2022 年全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma,GINA）指南[1]推薦，對于使用高劑量ICS 聯合LABA治療但癥狀控制仍然不佳的哮喘患者，或過敏性/嗜酸性生物標志物陽性并需同時使用OCS 維持治療的哮喘患者，可加用哮喘靶向藥物。例如，對于IgE 介導的哮喘或經GINA 哮喘分級治療第4 級治療仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患者，可以啟用抗IgE治療。抗IgE 人源化單克隆抗體奧馬珠單抗通過與游離IgE 結合，阻斷IgE 與炎性細胞上的IgE 受體結合，從而減少炎性細胞活化，具有劑量依賴性地減輕炎性級聯反應的作用[2-3]。一項研究顯示，奧馬珠單抗治療可顯著降低過敏性哮喘患者外周血IgE 水平和EOS 計數[4]。

一項薈萃分析納入了2005 年1 月—2018 年10 月發表的86 篇奧馬珠單抗治療＞16 周的臨床研究報告，結果顯示奧馬珠單抗治療12 個月后，82%的重度過敏性哮喘患者癥狀得到控制，且FEV1增加250 mL，嚴重急性發作次數減少59%[5]。我國Ⅲ期臨床研究顯示，奧馬珠單抗治療24 周后，中至重度過敏性哮喘患者的肺功能、哮喘癥狀和生活質量等均得到顯著改善[6]。

本例患者為未獲控制的重度哮喘患者，長期接受ICS、LABA、LTRA 和OCS 聯合治療，用藥依從性好，吸入藥物使用方法正確，OCS 維持治療劑量較大，血清IgE 1 292 IU/mL，EOS 計數偏高。經評估，可對患者進行抗IgE 治療。加用奧馬珠單抗后，患者哮喘癥狀控制有所改善，但仍時有急性發作；OCS 維持治療劑量有所下降，但依然較高（潑尼松，15 ～20 mg/d）。此外，患者已出現長期OCS 治療的不良反應，如肥胖、高血壓等。患者治療方案是否需要更換？

2.2 后續的抗白介素-5 治療

2022 年GINA 指南對不同類別的哮喘靶向藥物給出了不同的推薦意見：奧馬珠單抗更適用于高IgE 水平的哮喘患者治療。對于EOS 增多的哮喘患者，奧馬珠單抗治療雖有一定的效果，但最好選用抗白介素-5 單克隆抗體（美泊利珠單抗、瑞利珠單抗）、抗白介素-5 受體單克隆抗體（貝那利珠單抗）或抗白介素-4 受體單克隆抗體（度普利尤單抗）等。美國FDA 批準的哮喘靶向藥物的適用人群和用法用量如下：

1）奧馬珠單抗：適用于IgE 介導的哮喘或經ICS/LABA 治療仍不能有效控制癥狀的中至重度持續性過敏性哮喘患者（≥6 歲）治療。治療劑量應根據患者基線IgE 水平和體質量來確定，通過皮下注射給藥。

2）美泊利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥6歲）的附加維持治療。推薦劑量為每4 周1 次100 mg，通過上臂、大腿或腹部皮下注射給藥。

3）瑞利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥18歲）的附加維持治療。推薦劑量為每4 周1 次3 mg/kg，通過靜脈滴注（不少于20 ～50 min）給藥。

4）貝那利珠單抗：適用于重度EOS 型哮喘患者（≥12歲）的附加維持治療。推薦劑量方案為前3 次給藥每4周1 次、然后每8 周1 次30 mg，通過上臂、大腿或腹部皮下注射給藥。

5）度普利尤單抗：適用于中至重度EOS 型哮喘或糖皮質激素依賴性哮喘患者（≥6 歲）的附加維持治療。推薦劑量方案為：①患者年齡≥12 歲，初始劑量400 mg，然后每2 周1 次200 mg，或初始劑量600 mg，然后每2 周1 次300 mg。②患者年齡6 ～＜12 歲，體質量15 ～＜30 kg 的，每2 周1 次100 mg 或每4 周1 次300 mg；體質量≥30 kg 的，每2 周1 次200 mg。均通過皮下注射給藥。

本例患者基線IgE 水平和EOS 計數均偏高，長期接受OCS 維持治療。加用抗IgE 治療后，患者有所獲益，但效果不大。對于存在EOS 型哮喘特征的患者，加用抗白介素-5、抗白介素-5 受體或抗白介素-4 受體治療可能更為合理。目前，美泊利珠單抗和度普利尤單抗已在國內上市，但它們均還未獲準治療哮喘。不過，對于難治性哮喘，若符合超說明書用藥流程并經患者充分知情同意，也可選擇其中一藥進行治療。

Th2 型細胞因子白介素-4、白介素-5 和白介素-13在哮喘的發生發展中起著關鍵作用。多種炎性細胞均可分泌白介素-4、白介素-5 和白介素-13，如Th2 細胞、EOS 和肥大細胞。

白介素-4 與白介素-13 的生理效應相似，在促進Th2 細胞分化、B 細胞同型轉變、EOS 浸潤、肥大細胞增生、黏液分泌和氣道重塑等方面起著重要作用。此外，白介素-4 和白介素-13 均可與Ⅱ型細胞因子受體（由白介素-4 受體α 鏈與白介素-13 受體α1鏈組成）結合，進而協同介導并增強Th2 細胞免疫反應，促進哮喘的發生發展。度普利尤單抗能與白介素-4 受體α 鏈高親和力結合，競爭性地抑制白介素-4、白介素-13 與白介素-4受體α 鏈結合，阻斷白介素-4 和白介素-13 介導的信號轉導，抑制白介素-4 和白介素-13 誘導的炎性反應通路，從而抑制炎性細胞因子、趨化因子、一氧化氮和IgE 的分泌，減少進入肺部的中性粒細胞和EOS 數量，最終改善哮喘癥狀[7]。

白介素-5 是一種能調節EOS 增殖、活化、成熟和存活的主要細胞因子，其與EOS 表面的白介素-5 受體結合后會激活EOS 的信號轉導通路，促進EOS 的分化和成熟。美泊利珠單抗通過與白介素-5 結合，阻斷白介素-5 與EOS 表面白介素-5 受體的結合，抑制EOS 的生物活性并使其數量降至正常水平，從而減少EOS 介導的炎性反應和組織損傷[8-9]。

一項多中心、隨機、對照臨床研究顯示，美泊利珠單抗治療可顯著降低重度EOS 型哮喘患者的哮喘急性發作次數（83%）、住院治療次數（56%）、急診就診次數（56%）和OCS 維持治療劑量[10]。另一項多中心臨床研究也顯示，對于奧馬珠單抗治療效果不佳的重度EOS 型哮喘患者，換用美泊利珠單抗后，患者哮喘控制水平得到顯著改善，肺功能和生活質量也獲顯著提高[11]。

一項Ⅲ期臨床試驗評估了度普利尤單抗治療重度糖皮質激素依賴性哮喘患者的效果和安全性，結果顯示治療24 周后，度普利尤單抗和安慰劑治療兩組中OCS 維持治療劑量較基線降低≥50%的患者比例分別為80%和50%（P＜0.001），且度普利尤單抗治療組患者的哮喘急性發作率較安慰劑治療組降低71%[12]。

最近一項薈萃分析比較了美泊利珠單抗、度普利尤單抗和貝那利珠單抗治療EOS 型哮喘患者的有效性和安全性，結果顯示對于EOS ≥0.30×109/L 者，度普利尤單抗治療在降低哮喘急性發作次數和改善患者肺功能方面的累計排序曲線下面積最大（最有效），美泊利珠單抗治療則在改善患者哮喘控制問卷評分上的作用最顯著[13]。綜合考慮不良反應發生率、哮喘急性加重率和FEV1改善率，美泊利珠單抗和貝那利珠單抗治療的累計排序曲線下面積均大于度普利尤單抗，但3 藥間的總體差異非常小。

對本例患者進行綜合評估后，考慮停用抗IgE 治療而換用抗白介素-5 或抗白介素-4 受體治療。相較于度普利尤單抗治療需每2 周給藥1 次，患者更傾向于可每月給藥1 次的美泊利珠單抗治療，故最后換用的是抗白介素-5 治療。患者2022 年7 月20 日起換用美泊利珠單抗治療，截至2022 年10 月共接受4 次美泊利珠單抗治療，潑尼松維持治療劑量逐漸減至5 mg/d。隨訪結果顯示，患者外周血EOS 計數持續下降，哮喘病情穩定，無急性發作。

3 結語

重度哮喘是哮喘治療與管理的難點，需結合患者病情和個體特點來選擇適宜藥物和制定個體化的治療方案。隨著對哮喘發生發展機制認識的深入，越來越多的哮喘靶向藥物應運而生，重度哮喘患者有了更多的有效治療選擇。不過，關于重度哮喘的靶向治療，目前還有許多問題亟待解決，如尋找能夠預測治療反應的生物標志物、治療的療程、減量和停藥策略、妊娠及其他特殊人群使用的安全性等，都需進行進一步的研究和明確。