抗凝藥物預防PICC 導管相關性血栓形成的Meta 分析

胡可純，張強惠子，劉海飛，王 兵，劉維維

（1.首都醫科大學護理學院，北京 100069；2.空軍特色醫學中心中醫科，北京 100142；3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院腫瘤科，北京 100020）

PICC 導管相關性血栓（PICC catheter-related thrombosis，PICC-CRT）是PICC 最常見和最嚴重的并發癥。研究報道[1-4]，PICC-CRT 發生率為2.6%～71.9%，其中無癥狀血栓占2/3 以上。PICC-CRT 可給患者帶來嚴重的危害，易誘發肺栓塞等并發癥，進而危及生命[5]。目前，有研究建議對出血風險低且血栓風險持續存在的患者，應采用藥物預防血栓[6]。但也有研究顯示[7]，預防性抗凝并不能減少PICC-CRT的形成。而且，目前各國際指南尚未推薦常規使用抗凝藥物預防PICC-CRT[8，9]。本研究旨在評價使用抗凝藥物預防PICC-CRT 的有效性及安全性，并評價不同抗凝藥物預防效果的優劣，為制定PICCCRT 的預防策略提供參考，并可為臨床上選擇抗凝藥物提供參考，以便進行早期及分層干預，從而有效降低PICC-CRT 的發生率。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 采用主題詞與自由詞相結合的方式，對中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫和中國生物醫學文摘數據庫（CBM）中文數據庫進行檢索，中文檢索式為：“PICC OR PICC 置管OR 經外周靜脈穿刺中心靜脈插管術OR 經外周靜脈置入中心靜脈導管OR 經外周置入中心靜脈導管OR 外周靜脈置入中心靜脈導管”AND“血栓OR 血栓形成OR血栓栓塞癥OR 深靜脈血栓的形成OR 靜脈血栓OR 靜脈血栓形成OR 血栓栓塞”AND“抗凝OR 預防性抗凝OR 低分子肝素OR 阿司匹林OR 利伐沙班”。外文數據庫包括PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、Ovid、EBSCO、Elsevier、Wiley 數據庫，英文檢索式為：“Catheterization,Peripheral OR PICC Line Catheterization OR Peripherally Inserted Central Catheter Line Insertion OR Peripheral Venous Catheterization”AND“thrombosis OR venous thromboembolism OR deep vein thrombosis OR upper extremity deep vein thrombosis OR thrombus OR thromboembol*”AND“Anticoagulation OR anticoagulat OR Prophylactic anticoagulation OR Heparin,Low -Molecular -Weight OR Low molecular weight heparin OR Aspirin OR rivaroxaban”。并追溯已納入文獻的參考文獻。檢索時限從2010 年1 月-2022 年12 月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①研究對象：為PICC 置管患者，年齡≥18 歲；②干預措施：實驗組采用預防性抗凝措施，對照組采用常規護理措施；③結局指標：以上肢靜脈血栓發生率為主要結局指標，以抗凝藥不良反應、靜脈炎發生率及預防性抗凝對血小板和凝血指標的影響為次要結局指標；④研究類型：隨機對照試驗。排除標準：①會議摘要、綜述類文獻；②基礎研究類文獻；③除中、英文外的小語種文獻；④采用各種途徑查找，無法獲取全文的文獻；⑤質量等級為C 級的文獻。

1.3 文獻資料提取 由2 位研究者分別按照自行設計的表格從納入文獻中提取數據，內容包括第一作者姓名、文獻發表年限、研究類型、樣本量、結局指標等。數據提取完畢后，研究者交叉核對結果。若存在分歧，由研究者再次對照原文核對，意見不統一時，與第3 位研究者討論確定。

1.4 文獻質量評價 由2 位研究人員根據Cochrane Handbook 5.1.0 推薦的偏倚風險評估工具，通過互盲的方式對納入文獻的方法學質量進行獨立評價。評價內容包括隨機方法是否正確、分配隱藏是否正確、是否使用盲法、結局數據是否完整、是否有選擇性報告結果、是否有其他偏倚。如果研究完全滿足以上標準，則發生各種偏倚的可能性小，質量等級為A；如果部分滿足，發生偏倚的可能性為中度，質量等級為B；如果完全不滿足，發生偏倚的可能性高，質量等級為C[10]。如存在分歧則與第3 位研究者討論確定，決定該研究是否納入，還是需進一步獲取信息。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。判斷該研究資料的異質性，若2≤50%，≥0.10，認為納入研究具有同質性，采用固定效應模型進行分析；若2＞50%，＜0.10，則尋找異質性產生的原因，對可能產生異質性的因素進行亞組分析；如果無明顯異質性來源，則采用隨機效應模型進行分析。二分類變量采用優勢比（），以95%可信區間（）表示。選擇Stata 17.0 的“network”軟件包行網狀Meta分析，繪制各抗凝藥物療效直接與間接比較的網狀關系圖，同時計算累計概率圖曲線下面積（surface under the cumulative ranking curves，SUCRA），以便對各種預防性抗凝藥物應用效果進行排序，數值及曲線圖下面積越大說明該藥成為最佳的可能性越大。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過計算機檢索，初步獲得期刊文獻1466 篇，應用EndNote 軟件合并且剔除重復題錄446 篇；通過閱讀文題和摘要，排除不符合納入標準的文獻868 篇：主題不合要求524 篇，年齡范圍不合要求192 篇，綜述、評述、個案138 篇，其他原因14 篇；通過閱讀全文剔除文獻140 篇：干預措施不合要求123 篇，非干預研究17 篇。剩余12 篇進行文獻質量評價，剔除文獻質量評價低級的文獻4 篇，最終納入Meta 分析的文獻8 篇。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價 8 篇文獻的樣本量共計1493 例。其中預防性抗凝組746 例，對照組747 例。共發生血栓98 例（預防性抗凝組19 例，對照組79 例），血栓發生率為6.56%。納入文獻質量評價均為B 級，納入研究文獻的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入研究文獻的基本特征及質量評價（n=8）

2.3 傳統Meta 分析結果

2.3.1 預防性抗凝對血栓發生率的影響 8 個RCT 評價了抗凝藥物治療對血栓發生率的影響。Meta 分析顯示，各研究間異質性?。ǎ?，故采用固定效應模型，結果顯示，預防性抗凝能顯著降低PICCCRT 的發生率 [=0.22，95%（0.13，0.36），＜0.01]，見圖1。

圖1 預防性抗凝組與對照組血栓形成比較分析

2.3.2 抗凝藥不良反應與靜脈炎發生情況的比較分析 2 篇[17，18]文獻報道了抗凝藥物引起的皮下出血、出凝血時間延長等不良反應發生情況。2 篇[12，15]文獻報道了靜脈炎發生情況。異質性檢驗顯示各項研究間異質性較小（＞0.01，2＜50%），故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果表明，兩組藥物不良反應比較差異無統計學意義[=1.83，95%（0.38，8.68），＞0.01]。兩組靜脈炎比較，差異有統計學意義[=0.32，95%（0.15，0.67），＜0.01]，見圖2。

圖2 預防性抗凝組與對照組不良反應、靜脈炎發生情況的比較分析

2.3.3 對血小板及凝血指標影響情況的比較分析 各有2 篇[16，17]文獻報道了預防性抗凝對血小板、D-二聚體的影響。異質性檢驗顯示各項研究間異質性較小（＞0.01，2＜50%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，預防性抗凝對血小板影響不明顯，差異無統計學意義＞0.01]；對D-二聚體影響差異無統計學意義[=-0.02，95%（-0.04，0.00），＞0.01],見圖3。

圖3 預防性抗凝組與對照組血小板、D-二聚體影響情況的比較分析

2.4 網狀Meta 分析

2.4.1 網狀關系圖 8 篇文獻均報道了血栓發生率，均為雙臂研究，共涉及4 種抗凝藥物。圓點表示樣本量，圓點越大，說明該研究樣本量越大；圓點之間的連線表示兩種藥物之間存在直接比較證據，線條粗細代表直接證據的多少，連線越粗表示納入研究數目越多。此圖未形成一個閉環，也就是說所有抗凝藥物都是直接和對照組（常規護理）相比較，見圖4。

圖4 4 種抗凝藥預防PICC-CRT 的網狀關系圖

2.4.2 一致性檢驗 本研究納入的8 項隨機對照試驗均為預防性抗凝與常規護理比較。不一致性檢驗結果顯示，每兩種藥物之間沒有不一致性（均＞0.05），表明一致性較好。因此，采用一致性模型網狀Meta 分析。由于4 種抗凝藥未形成三角形閉合環，無須開展一致性評價。

2.4.3 一致性模型下網狀Meta 分析 4 種預防性抗凝藥在血栓發生率方面兩兩比較，差異無統計學意義（＞0.05）。

2.4.4 各抗凝藥物療效的累積排序概率 累積概率分布圖和分布表顯示，4 種抗凝藥SUCRA 值依次為：低分子肝素鈉（91.1%），低分子肝素鈣（63.0%），阿司匹林（62.1%），利伐沙班（27.2%）。其中，低分子肝素鈉SUCRA 值最大，平均排序最高（1.4），提示低分子肝素鈉對PICC 置管患者的血栓發生率的改善效果最佳。

3 討論

3.1 納入文獻的質量分析 本研究納入的8 篇文獻中，4 項研究說明了具體的隨機方法，2 項[13，16]研究提及隨機但未交代使用何種隨機方法，2 項[11，18]研究未提及隨機。8 篇文獻均未提及是否存在分配隱藏和其它偏倚來源。所有研究質量評價等級均為B 級，沒有高質量文獻納入，可能會影響對其干預效果的準確評估；加上本研究納入的文獻不足10 篇，未繪制漏斗圖，無法明確合并效應量是否受發表偏倚的影響。

3.2 預防性抗凝對血栓發生率的影響分析 8 篇文獻均報道了預防性抗凝對血栓發生率的影響。Meta 分析結果顯示，使用抗凝藥物的患者其血栓發生率低于未使用抗凝藥物患者（＜0.01），說明預防性抗凝可顯著降低PICC-CRT 的風險。美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）與美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均建議對患有急性內科疾病、活動能力下降、無出血及無抗凝禁忌證的住院患者使用藥物預防血栓[19，20]。國內也有相關指南指出[21]，在用藥評估的基礎上，使用抗凝藥物預防住院患者VTE。CRT 作為VTE 其中的一種類型，其預防措施應與VTE 的預防措施一致。目前，多項研究[22-24]已證實抗凝藥物在預防血栓上的優勢，但未對多種抗凝藥物進行比較。本研究采用網狀Meta 分析對抗凝藥物的預防性抗凝效果進行量化排序，結果顯示，低分子肝素鈉＞低分子肝素鈣＞阿司匹林＞利伐沙班。其中，低分子肝素鈉對PICC 置管患者的血栓發生率的改善效果最佳。臨床醫護人員應對PICC 置管患者的血栓發生風險進行早期評估，對不同風險等級的人群制定分層干預方案。如低風險人群可給予常規管理；對高風險人群使用藥物進行預防性抗凝，以有針對性地對高危人群進行重點干預，以發揮預防性抗凝的最佳效果，降低PICC-CRT 的發生。

3.3 預防性抗凝的不良反應與靜脈炎發生率分析2篇文獻[15，17]報道了應用預防性抗凝后，患者出現切口出血、輕微皮下出血及大出血等不同程度的出血現象。Meta 分析顯示，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（＞0.05）。但是應用抗凝藥時，患者仍可能會出現皮膚黏膜出血、血小板減少等不良反應的風險。因此，應用抗凝藥時，仍需嚴格控制藥物使用劑量，并嚴密監測血小板及凝血指標變化，警惕不良反應的發生，以保證患者安全。2 篇文獻[12，15]報道了預防性抗凝對靜脈炎發生率的影響。Meta 分析顯示，使用抗凝藥物的患者靜脈炎發生率明顯低于未使用抗凝藥物患者（＜0.01），這可能與2 項研究中觀察組均使用阿司匹林進行預防性抗凝有關。阿司匹林是一種非甾體類抗炎藥，在降低血小板聚集的同時，兼有抗炎作用。因此，阿司匹林能減輕PICC置管所導致的大量炎性因子釋放，從而減少靜脈炎的發生。

3.4 預防性抗凝對血小板及凝血功能的影響分析阿司匹林能夠阻斷血小板的聚集，防止血栓的形成。低分子肝素由普通肝素經過解聚制成，抗血栓能力強，出血等毒副作用低，同時具有較強的抗凝作用，不會對凝血因子造成嚴重影響，已作為急性靜脈血栓等的首選治療藥物[25]。利伐沙班通過直接抑制凝血級聯通路的Xa 因子來發揮抗凝作用，因其具有可以口服且影響因素少的優勢逐漸被運用于臨床抗凝治療中[26]。本研究中，僅2 項研究報道了預防性抗凝對血小板和D-二聚體的影響情況，Meta 分析顯示，預防性抗凝對血小板和D-二聚體影響不明顯，這可能與納入的研究較少，結果尚不穩定有關。未來仍需開展大樣本、高質量的隨機對照試驗進一步評價預防性抗凝對PICC 置管患者血小板及凝血指標的影響。

總之，在患者PICC 置管期間給予抗凝治療，可有效預防PICC-CRT 發生，且不良反應少。本研究結果可為臨床醫生決策和制定PICC-CRT 預防相關實踐指南提供參考。本研究仍存在一定的局限性，僅納入公開發表的中英文文獻。所納入的文獻數量較少，可能對結果的穩定性產生影響；本研究所納入的文獻總體質量中等，因此，對本研究的分析結果應持謹慎態度。對未來PICC-CRT 預防性抗凝的研究，仍需繼續進行多中心、大樣本的隨機對照研究，并開展不同的預防性抗凝藥物、不同用藥時間及用藥劑量對PICC 置管患者預防性抗凝的原始研究，從而尋找預防性抗凝的最佳用藥時間及最低用藥劑量，為臨床實踐提供高質量的循證依據。