中風停顆粒對急性缺血性腦卒中風火痰瘀證患者炎癥因子表達的影響

蒲馨穎,朱文浩,劉寶殊,王泰勇,蘇 珊,高欣欣

(1.山東中醫藥大學 第一臨床醫學院,山東 濟南 250355;2.淄博市中醫醫院 腦病科,山東 淄博 255300)

近年來我國缺血性腦卒中發病率持續上升,致殘率和致死率居首位,給個人和社會帶來沉重負擔[1]。該病起病急、進展快,若未及時治療易增加致殘風險甚至危及生命,改善其致殘結局、提高患者生存質量具有重要意義。現代醫學在該領域取得顯著進展,如靜脈溶栓、血管內介入取栓、抗板治療等[2],但仍存在溶栓率低、復發率和致殘率高及生活質量下降等問題[3]。早期進行中藥治療可明顯改善AIS患者的神經功能和致殘結局[4]。但臨床上中藥治療節點往往滯后,優勢不能充分發揮。因此,本研究將中藥治療腦卒中前移至急性期,以期最大限度改善致殘結局,提高臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年1月-2021年12月在淄博市中醫醫院腦病科住院的患者108例,均為發病后3天內入組。按照隨機數字表法將其分為兩組,其中中藥組54例,含男性30例、女性24例,最小年齡42歲、最大年齡82歲,平均年齡(67.9±13.1)歲,有吸煙史18例、嗜酒史14例,有高血壓病史30例、冠心病史14例、糖尿病史18例、腦梗死史8例、房顫病史4例、腦出血病史2例,中經絡50例、中臟腑4例,完全前循環梗死(TACI)2例、部分前循環梗死(PACI)38例、后循環梗死(POCI)4例、腔隙性腦梗死(LACI)10例,大動脈粥樣硬化性卒中(LAA)40例、心源性腦栓塞(CE)4例、小動脈卒中(SAA)10例;對照組54例,含男28例、女26例,最小年齡45歲、最大年齡85歲,平均年齡(68.8±12.5)歲,有吸煙史12例、嗜酒史10例,有高血壓病史26例、冠心病史10例、糖尿病史14例、腦梗死病史8例、房顫病史2例、腦出血病史0例,中經絡52例、中臟腑2例,TACI 2例、PACI 34例、POCI 6例、LACI 12例,LAA 40例、CE 2例、SAA 12例。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P<0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]制定的缺血性腦卒中診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 疾病診斷標準:參照《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[5]的診斷標準。證候診斷標準:參照《缺血性腦卒中病證候診斷量表》[6]中缺血性腦卒中病的診斷標準,“內風、內火、痰、瘀”四項證候要素每項得分≥10分,即診斷為風火痰瘀證。

1.3 納入標準

符合缺血性腦卒中診斷標準;發病在6h以上,3天以內;意識清醒,能夠配合神經系統檢查者。

1.4 排除標準

有腦梗死后遺癥者;已接受其他有關治療,可能影響本研究療效評價者;合并心肺肝腎功能嚴重損傷者;凝血功能障礙者;妊娠期或哺乳期婦女;過敏體質或既往有對受試藥物或所含成分有不良反應者;不合作者。

1.5 剔除標準

不符合納入標準或符合排除標準被誤納入組者;按納入標準納入后不配合服藥者;受試期間自行換藥,且所服藥物可能影響受試藥物療效判定者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組治療 參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]給予AIS患者西醫常規治療:吸氧、心臟監護、體溫控制、血壓控制、血糖控制、抗血小板等。

1.6.2 中藥組治療 除給予AIS患者西醫常規治療外,給予中風停顆粒口服,方劑組成:天麻10g、鉤藤10g、生石決明20g、生龍骨20g、生牡蠣20g、丹皮10g、丹參10g、赤芍10g、白附子6g、膽南星10g、石菖蒲10g、黃芩10g、全蝎3g、蜈蚣2g,由廣東一方制藥有限公司生產配方顆粒。用法:用開水300mL將配方顆粒1劑沖開,分兩次服用,每次150mL,飯后服用。

兩組均治療10天進行療效觀察。

1.7 指標觀察及判定

1.7.1 療效指標 中醫證候積分以《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]為參考,于治療前和治療10天后進行評分?；救?治療前后證候積分減少的數值百分比≥90%;顯效:治療前后證候積分減少的數值百分比≥70%,<90%;有效:治療前后證候積分減少的數值百分比≥30%,<70%;無效:治療前后證候積分減少的數值百分比<30%。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

神經功能評分:神經功能缺損程度采用NFDS量表[8]評定;生活質量評分采用腦卒中生存質量量表(SS-QOL)[9]評定。

1.7.2 實驗室指標檢測 兩組患者分別在治療前、治療后第10天早7∶30,空腹抽取肘靜脈血2mL,置于EDTA抗凝管內混勻,3 000r/min離心15min獲得上層血漿,置于-80℃冰箱保存待測。細胞因子檢測試劑盒購自江西賽基生物技術有限公司(批號:20190801),細胞因子的檢測采用BDFACS Calibur儀,并采用流式熒光法測定,操作步驟按照說明書進行。

1.8 倫理審查

本試驗通過淄博市中醫醫院醫學倫理委員會倫理審查,醫學研究備案編號:MR-37-22-001986。

1.9 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

中藥組治療的總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 (n)

2.2 兩組治療前后NFDS評分和SS-QOL評分比較

治療前,兩組NFDS評分和SS-QOL評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組NFDS評分均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),中藥組NFDS評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后,兩組SS-QOL評分高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),中藥組SS-QOL評分高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組NFDS評分、SS-QOL評分評分比較

2.3 兩組IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比較

治療前兩組血漿IL-8水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療后兩組血漿IL-8水平均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05),且中藥組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。兩組血漿IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平治療前后組內、組間比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。具體結果見表3。

表3 兩組血漿IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、IL-12P70、IFN-γ水平比較

3 討論

近年來,針對缺血性腦卒中治療的中藥復方研究越來越多,但多集中于恢復期,但該病的治療關鍵在于急性期[2],且早期加入中藥治療可有效改善患者神經功能缺損和生活質量[4],故本研究將中藥治療前移至急性期,以期獲得更好的療效。目前針對急性期治療的相關復方研究多針對一種或兩種病理因素,如補陽還五湯治療氣虛血瘀證,瓜蔞承氣湯治療痰熱腑實證,鎮肝熄風湯治療陰虛陽亢證等。現代研究表明,AIS中往往內風、火熱、痰濕、瘀血等多種病理因素合并存在[10],本研究的前期研究結果與其相一致[11]。故本研究針對內風、內火、痰、瘀四種病理因素同時進行干預?！夺t學源流論》載:“先祛其風,繼清痰火,而后調其氣血,則經脈可漸通?！睆埳嚼籽?“在潛降攝納之后,氣火既平,痰濁不塞,乃可徐圖滋養,以固護根基。”均強調急性期熄風清火、活血化痰的重要性?；谝陨侠碚?本方確立了熄風清火、活血化痰的治則。其中,天麻、鉤藤平肝熄風,石決明、生龍骨、生牡蠣重鎮潛陽,黃芩清肝降火,使浮火歸元、陰陽調和,丹皮、丹參、赤芍活血化瘀,白附子、膽南星、石菖蒲祛風化痰,全蝎、蜈蚣搜風通絡,使經脈流行、氣血暢達。全方共奏熄風清火、活血化痰之功。本研究基于中醫證候積分對兩組治療后有效率進行比較,結果顯示中藥組的總有效率明顯高于對照組,提示在西醫常規治療基礎上采用中風停顆粒有助于改善AIS的治療效果。此外,在AIS發展過程中,神經功能缺損程度嚴重影響后期患者生存質量,減輕神經功能缺損、提高患者生存質量是醫患共同的目標。故本研究選取NFDS和SS-QOL兩個指標進行觀察,結果顯示,兩組在治療后,中藥組NFDS評分低于對照組,SS-QOL評分高于對照組,提示中風停顆粒有助于改善AIS患者神經功能缺損程度和生存質量。

炎癥反應是AIS缺血性損傷的重要環節,故本研究選取諸多炎癥因子進行觀察。結果顯示,兩組治療后,中藥組患者血漿IL-8水平低于對照組,提示中風停顆粒能夠降低AIS患者血漿IL-8水平。IL-8是中性粒細胞重要的趨化劑,能介導后者聚集和活化,加速炎性浸潤,參與黏附過程,加重腦損傷,對AIS腦損傷程度及預后均有評估價值。研究表明,缺血再灌注早期IL-8水平明顯升高,且與腦損傷程度及腦梗死面積呈正相關,與預后呈負相關[12]。且早期應用抗IL-8抗體,可減小12h后腦梗死面積[13]。結合本研究NFDS評分結果,中風停顆?？赡芡ㄟ^降低AIS患者血漿IL-8水平,減輕炎癥反應,改善神經損傷。

此外,本方部分中藥的藥效機制也得到了現代研究證實。如天麻中的天麻素能改善大鼠神經功能,減小腦梗死面積,通過下調NLRP3和炎性因子(IL-1β、IL-18)、調節lncRNA NEAT1/miR-22-3p軸,減輕神經炎癥[14]。鉤藤中的鉤藤堿可通過調節Akt/mTOR和TLRs通路,減輕再灌注損傷[15]。丹皮中的丹皮酚可調節JNK/ERK/P38MAPK通路[16],赤芍中的赤芍苷可減輕細胞鈣超載[17],二者均可抑制神經細胞凋亡。

綜上所述,中風停顆粒治療AIS效果良好,能降低神經功能缺損程度、改善患者生存質量,這可能與降低IL-8水平、抑制炎癥反應、減輕再灌注損傷、保護神經細胞等機制有關。但AIS病機復雜,本研究隨訪時間短、客觀評價指標少,且樣本量相對較小。在今后的研究中應進一步擴大樣本量,開展長期病例隨訪,增加客觀指標,進行更深入的探索。