中醫藥治療子宮內膜息肉用藥規律探討:基于數據挖掘技術

劉 洋,師 偉

(1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250014;2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東 濟南 250014)

子宮內膜息肉(Endometrial polyps,EP)是指子宮內膜腺體異常增生伴隨間質改變的良性疾病,多見于圍絕經期或者絕經后女性以及服用他莫昔芬的患者[1]。臨床表現為異常子宮出血、宮腔占位性病變、不孕或者無癥狀[2]。宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術(TCRP)是治療EP的“金標準”[3],但TCRP術后患者的癥狀不一定完全緩解,且易復發,臨床復發率為2.5%～43.6%[4]。此病的非手術治療包括左炔諾孕酮宮內緩釋系統、孕激素、復方口服避孕藥等,但激素類藥物具有一定的副作用和風險,且治療EP的藥物需長期服用,并要根據患者的近、遠期的生育需求進行個體化藥物選擇,因此導致患者依從性不佳。近些年臨床研究顯示,中醫藥治療EP在避免手術創傷、減輕激素類藥物的副作用等方面具有一定的優勢[5]。基于此,本研究通過對公開發表在中國知網(CNKI)、萬方、維普三大數據庫上中醫藥治療EP的文獻進行分析,以期獲取中醫藥治療此病的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2008年4月-2022年4月公開發表在中國知網(CNKI)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)有關中醫治療以及西醫基礎上加用中藥治療EP的研究文獻,共得到76篇文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 文獻檢索方法 以“子宮內膜息肉”+“中藥”or“中醫”為主題詞,檢索上述中文數據庫,檢索完成后按納入和排除標準手工篩選文獻。

1.2.2 文獻納入標準 ①僅使用中藥及在手術或者服用西藥基礎上用中藥治療EP涉及具體處方的文獻,包括臨床觀察、名醫經驗、治療體會等;②所選文獻中的疾病必須診斷為EP;③文獻必須有明確的藥物組成及劑量,并確有療效。

1.2.3 文獻排除標準 ①綜述及動物實驗類文獻;②重復發表及藥物相同的文獻;③無具體藥物組成或無明確藥物劑量;④針灸、中藥灌腸及中成藥等非口服湯劑;⑤研究結果顯示為無效或無統計學意義的文獻。

1.2.4 數據規范化 對納入的76篇文獻的中藥處方采用雙人雙核對法錄入數據,并對藥物進行數據規范化。所錄中藥處方中所載的中藥按照《中藥學》[6]《中華人民共和國藥典》[7](2015年版)進行規范化處理,如“川斷”規范為“續斷”,“紅藤”與“大血藤”統一規范為“大血藤”;藥物性味歸經則參照《中藥學》,如枳殼:性寒,味酸、苦、辛,歸脾、胃、大腸、三焦、膽經。

1.2.5 數據分析方法 將中藥按照四氣、五味、歸經及功效進行分類,錄入Microsoft Excel 2010建立EP數據庫。通過Microsoft Excel 2010對納入的76篇文獻的B處方藥物進行頻次、頻率分析;采用SPSS Modeler 18.0將高頻藥物進行關聯規則分析,并演化出核心處方;采用Gephi 0.9.2軟件繪制用藥整體的網絡圖;采用SPSS Statistics 26.0軟件對數據進行系統聚類,歸納出常用藥物組合。

2 結果

2.1 藥物頻數分析

76篇文獻涉及中藥137味,用藥頻次達1 041次,高頻藥物(頻數>10次)共計31味中藥,見表1。其中,當歸、川芎、赤芍、桃仁、益母草位居前5味,可見中醫臨證多用行血、散血之品,以活血化瘀為基本治法,血瘀為EP的核心病機。在中藥的類別上,位居前兩位的是補虛藥和活血化瘀藥,用藥頻次分別為228次和225次,兩類藥物比例接近1∶1,由此可知,中醫認為EP是虛實夾雜之證,臨證治療EP總體治則是攻補兼施。見表2。

表1 中藥治療EP的高頻藥物頻數分布

表2 中藥治療EP的中藥類別分布 (次)

2.2 藥物藥性歸經頻數分析

對31味高頻藥物進行藥性歸經分析,其中溫性藥物使用頻次最高(257次),其次是寒性藥物(224次);味甘者使用頻次最高(374次),其次是苦味(362次);藥物歸經中,歸肝(517次)、脾(308次)、心(248次)的藥物較多。寒溫藥物比例為1:1,可知中醫治療EP用藥寒熱平調。味甘能補、能和、能緩,體現中醫治療EP要以甘味藥緩緩攻之,不可使用猛藥速達。從藥物性味歸經來看,中醫認為EP主要責之心、肝、脾三臟的失調,蓋因心主血脈、肝主疏泄且通沖任系胞宮、脾為氣血生化之源。臟腑氣血失調,沖任受損,導致痰瘀互結于下腹胞宮,發為EP。見表3。

表3 高頻中藥藥性歸經頻次分布

2.3 復雜網絡分析

應用SPSS Modeler 18.0復雜網絡制作核心處方網絡圖、高頻藥物網絡圖,采用Gephi 0.9.2軟件對藥物進行分析,繪制用藥整體網絡圖,通過藥物之間連結線的粗細來代表藥物之間相互關系的強弱程度,核心處方由桃仁、當歸、川芎、白芍、茯苓、益母草、蒲黃、赤芍、丹皮組成,功效為養血祛瘀,活絡止痛。見圖1、圖2、圖3。

圖1 核心處方網絡

圖2 高頻藥物網絡

圖3 中醫藥治療EP總體用藥網絡

2.4 關聯規則分析

對31味高頻藥物進行二變量處理,“1”代表出現,“0”代表未出現,運用Apriori算法進行關聯規則分析,設置最小支持度≥20%,最小置信度≥80%,最大前項數為2等條件,對中藥進行關聯規則分析,見表4、表5。由表4、表5可知,按照置信度百分比排序,二項藥物關聯中桃仁-紅花、當歸-川芎、莪術-三棱為排名前3的藥物組合。

表4 中醫藥治療EP的藥物二項關聯規則分析

表5 前31味藥物聚類分析藥對組合

2.5 藥物聚類分析

通過SPSS Statistics 26.0的系統聚類對31味高頻藥物進行聚類分析,見圖4。通過樹形圖可以發現,當標度為10時,已基本穩定,不能再分,故得出10個藥物組合。中藥組合的主要功效,見表5。

圖4 中醫藥治療EP的高頻藥物聚類分析

3 討論

中醫無“子宮內膜息肉”這一病名,根據其臨床表現可歸為“崩漏”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫認為,此病多因外感寒熱濕邪、臟腑功能失調等導致邪氣與胞宮血氣相搏結,瘀血、痰濁等停聚于胞宮,日積月累而發病。現代中醫學認為此病虛實夾雜,涉及多個臟腑,但皆指出痰瘀互結為此病的病理基礎[8-10],故以活血化瘀消癥、補氣養血扶正為基本治法。夏敏認為EP主要責之肝脾腎三臟,其中脾虛是疾病的本質,痰瘀互結是此病的病機[11]。龍江韓氏婦科認為EP首責于肝,肝失疏泄導致氣血失調,濕濁瘀血結于胞宮,發為此病[12],故在治療上重在調肝,以疏肝理氣、活血化瘀為治法。夏桂成教授重視心之主導功能,認為EP為心腎陽虛、臟腑氣化失常、瘀滯胞宮所致,臨證以溫陽化氣結合補腎調周法[13]。劉靜君教授認為“瘀”是EP的發病基礎,而“熱”是其發病關鍵,瘀熱互結胞宮,久聚不散,發為此病[14]。

由表1可知,用藥頻次較高的是當歸、川芎、赤芍、桃仁、益母草、茯苓。當歸,性溫味甘辛,補血活血、調經止痛。藥理研究表明,當歸可以升高紅細胞、血紅蛋白和血小板計數及改善微循環、抗血栓等,從而發揮補血活血的功效[15]。川芎,性溫味辛,功效為活血行氣止痛。川芎總提取物可延長活化部分凝血活酶時間,發揮抗凝作用[16]。赤芍專入肝經,善走血分,《本經》言其“除血痹,破堅積寒熱疝瘕,止痛”等。赤芍總苷可顯著抑制外源性和內源性凝血系統功能,可降低血液黏度、延長凝血酶原時間和改善血小板功能[17]。桃仁苦泄破瘀,活血力強,善通血分之壅滯,《本經》載桃仁除“瘀血血閉,癥瘕邪氣”;研究表明,桃仁具有抗凝血、抑制血小板聚集與改善血液流變學作用,從而發揮活血化瘀的功效[18]。益母草,味辛苦性微寒,具有活血調經、清熱解毒的功效。益母草有促進子宮內膜生長和改善子宮微循環的作用,可下調子宮組織中金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的表達,從而加速啟動止血修復機制[19]。茯苓,性平味甘淡,具有利水滲濕、健脾寧心的作用。研究表明,茯苓多糖能提高淋巴細胞和巨噬細胞的功能,從而起到增強免疫的作用[20]。上述高頻藥組功效主以活血化瘀、消癥止痛,輔以補虛健脾、養血扶正。

由表4可知,藥物關聯中桃仁-紅花、當歸-川芎、莪術-三棱為排名前3的藥物組合;桃仁苦泄行滯血,紅花辛散以溫通,兩藥相須為用,一升一降、一散一收,活血祛瘀之力倍增。研究表明,“桃仁-紅花”通過對全血黏度、紅細胞壓積的百分比及紅細胞聚集指數的顯著降低而改善血液流變性,抑制血栓形成[21]。當歸和川芎為婦科常用的配伍藥對,名為佛手散,主治妊娠傷胎、難產、胞衣不下等,具有養血補血、活血化瘀、調經止痛的功效。現代藥理學認為,當歸和川芎所含主要功效物質均為苯酞內酯和芳香酸類成分[22],對心腦血管系統和免疫功能等均有很好的調節作用。“三棱-莪術”是臨床常用的活血化瘀藥對,功善活血行氣、散瘀消癥。三棱苦平辛散,為血中氣藥;莪術苦辛溫香,為氣中血藥,二者相須配伍,可活血化瘀、化癖消積。臨床研究表明,三棱-莪術藥對對于女性生殖系統作用明顯,臨床常等比配伍用于子宮內膜息肉、子宮內膜異位癥、痛經等疾病的治療[23-24]。

本研究中圖1所示,核心處方與C3、C4、C5、C6的藥味基本相同,系桂枝茯苓丸合桃紅四物湯加減,具有養血祛瘀、活絡止痛的功效。桃紅四物湯出自《醫宗金鑒》,被醫家推崇為調經要方,具有養血不留瘀、化瘀不傷正的作用。研究表明本方可以改善局部血液循環、增強機體免疫力,從而促進息肉組織軟化、消退和吸收,進而達到祛除息肉、調整月經的作用[25]。桂枝茯苓丸出自《金匱要略》,功效是活血化瘀、緩消癥塊。現代研究表明,桂枝茯苓丸可糾正患者因內膜息肉導致的月經改變及貧血,降低患者體內FSH、P、E2水平,糾正子宮內膜PR表達狀況[26]。此外,桂枝茯苓丸廣泛用于治療子宮肌瘤、卵巢囊腫、子宮內膜異位癥等婦科癥瘕疾病[27]。

本研究基于公開發表的中醫藥治療EP文獻,采用頻數分析、關聯規則、聚類分析、復雜網絡分析等方式探討中醫藥治療EP的處方規律及用藥精粹。綜上所述,現代中醫學認為EP的病因為胞宮沖任損傷,氣血失和,痰濁、血瘀停聚于下腹胞宮,日積月累形成癥瘕,發為EP。治療總體思路為燮調沖任、調和氣血,恢復臟腑功能。此病血分實、氣分虛,故臨證用藥重用甘溫之品益氣虛,輔以苦寒之品祛血瘀,寒熱平調,燮理沖任。此病以血瘀為核心,但EP積聚日久,邪盛正衰,應遵從“衰其大半而止”的原則,攻邪不忘扶正,故臨證應“且攻且補”,忌用沉疴猛藥。本研究總結出中醫藥治療EP的處方規律,一定程度上反映了中醫藥名家的臨證診療特色,為臨床工作提供了一定的參考。然而在攻補之間的具體平衡,應根據不同患者的情況辨證論治,合理應用可藥到病除、事半功倍。