德谷門冬雙胰島素聯(lián)合利拉魯肽強(qiáng)化治療對超重/ 肥胖2 型糖尿病患者的糖脂代謝及內(nèi)臟脂肪指數(shù)的影響

黃文森 李靖云 洪真真 康錦芬 黃思婧 陳麗云 陳 韻

1.泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，福建泉州 362000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建泉州 362000

目前我國2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）人數(shù)已超1.4 億，超重或肥胖患者占55.6%，但僅16.5%患者的血糖得到有效控制[1-2]。超重或肥胖增加糖尿病患者血糖控制的難度和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，而早期強(qiáng)化血糖控制具有減少血管并發(fā)癥的代謝記憶效應(yīng)[3]。本研究以新診斷的超重/肥胖T2DM患者為研究對象，探討德谷門冬雙胰島素聯(lián)合利拉魯肽（Insulin Degludec/Insulin Aspart and Liraglutide，IDAL）強(qiáng)化治療對糖脂代謝、內(nèi)臟脂肪指數(shù)（visceral adiposity index，VAI）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021 年5 月至2022 年6 月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的112 例新診斷超重/肥胖T2DM 患者為研究對象。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為IDAL 組和餐時-基礎(chǔ)胰島素（bolus-basal insulin，BBI）組，各56例。IDAL 組男34 例，女22 例，平均年齡（45.52±7.32）歲，高血壓病10 例；BBI 組男36 例，女20 例，平均年齡（46.10±7.63）歲，高血壓病12 例；兩組一般資料的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（泉一倫【2021】156號）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM 診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[4]；②糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥9.0%或空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥11.1 mmol；③體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥24 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染或糖尿病急性并發(fā)癥；②嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；③妊娠或哺乳期婦女；④近3個月曾服用降脂藥。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設(shè)計 患者監(jiān)測毛細(xì)血管血糖，以FPG 4.4～6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）＜8.0 mmol/L 作為強(qiáng)化治療血糖的控制目標(biāo)[5]，療程8 周。IDAL 組晚餐前皮下注射德谷門冬雙胰島素（丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號：20210420）聯(lián)合早餐前皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號：20210028）；BBI 組三餐前皮下注射門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，生產(chǎn)批號：20210318）聯(lián)合睡前皮下注射甘精胰島素（法國賽諾菲安萬特制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20210405）。IDAL 組晚餐前德谷門冬雙胰島素起始劑量為0.25 U/（kg·d），根據(jù)FPG 調(diào)整劑量[6]；利拉魯肽第一周起始劑量為0.6 mg/d，第二周起加量至1.2 mg/d。BBI 組每餐前門冬胰島素起始劑量為0.1 U/（kg·d），根據(jù)2hPG 調(diào)整劑量；睡前甘精胰島素起始劑量為0.2 U/（kg·d），根據(jù)FPG 調(diào)整劑量。胰島素劑量通常每隔3～5 d 調(diào)整1 次。

1.2.2 觀察指標(biāo) ①糖脂代謝指標(biāo)：治療前后抽取靜脈血檢測FPG、2hPG、HbA1c、果糖胺（fructosamine，F(xiàn)A）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；②胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)：治療前后檢測身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）并計算BMI，檢測并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeos tasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），BMI=體重（kg）/身高2（m2），HOMA-IR=FPG×FINs/22.5；③VAI：治療前后計算VAI，VAI（男）=WC（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C，VAI（女）=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C[7]；④不良反應(yīng)：觀察胃腸道不良反應(yīng)及低血糖發(fā)生情況；⑤用藥依從性：采用Morisky 藥物依從性量表[8]進(jìn)行評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組糖脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1c、FA、TG、TC、LDL-C 較治療前降低，而HDL-C 較治療前升高，且IDAL 組TG、TC、LDL-C 低于BBI 組，HDL-C高于BBI 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較（）

表1 兩組治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較（）

注FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；FA：果糖胺；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇。

2.2 兩組組治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)比較

治療前，兩組胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，IDAL組BMI、WC、VAI 較治療前降低，且IDAL 組低于BBI組，兩組HOMA-IR 較治療前降低，且IDAL 組低于BBI組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)比較（）

表2 兩組治療前后胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)和內(nèi)臟脂肪指數(shù)比較（）

注BMI：體重指數(shù)；WC：腰圍；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)；VAI：內(nèi)臟脂肪指數(shù)。

2.3 兩組不良反應(yīng)和用藥依從性比較

IDAL 組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高于BBI 組，低血糖發(fā)生率低于BBI 組，用藥依從性得分高于BBI 組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)和用藥依從性比較

3 討論

糖尿病診斷后立即進(jìn)行降糖治療可顯著降低全因死亡風(fēng)險，采用先嚴(yán)后松強(qiáng)化方案較采用先松后嚴(yán)強(qiáng)化方案患者的腎臟和心血管疾病風(fēng)險分別下降52%和33%[9-10]。德谷門冬雙胰島素是由70%的超長效胰島素德谷胰島素和30%速效胰島素門冬胰島素組成，兩種組分互不干擾保持各自藥效學(xué)特點，兼顧空腹和餐后血糖控制且無需多次注射[11-12]。利拉魯肽作為人胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，經(jīng)葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素合成和分泌，還能減緩胃排空降低患者食欲從而控制血糖和減輕體重[13]。本研究顯示IDAL 組強(qiáng)化降糖方案對新診斷的超重/肥胖T2DM 患者的血糖控制效果不劣于臨床上常用的BBI 組方案，且低血糖風(fēng)險低、用藥依從性好，有助于改善患者的生活質(zhì)量。兩種方案均可改善脂質(zhì)代謝紊亂，而IDAL 組由于利拉魯肽的存在而具有進(jìn)一步改善脂質(zhì)代謝的優(yōu)勢。利拉魯肽可通過上調(diào)肝臟PI3K 蛋白表達(dá)改善脂代謝紊亂，并提高膽固醇逆向轉(zhuǎn)運來降低TC、TG 和LDL-C 水平，此外還可改善腸道菌群的組成和分布發(fā)揮降脂作用[14-16]。

BMI、WC 是反映肥胖的傳統(tǒng)測量指標(biāo)，但BMI 無法區(qū)分體重來源而WC 無法區(qū)分內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪，VAI 作為一種新型體脂指標(biāo)能較好反映脂肪分布及內(nèi)臟脂肪蓄積程度[17-19]。VAI 值越高糖尿病前期和T2DM 的患病風(fēng)險越高，且VAI 相較于傳統(tǒng)測量指標(biāo)對識別T2DM 患者發(fā)生微血管病變具有更好的預(yù)測力[20-22]。本研究顯示IDAL 組不僅可以降低HOMA-IR還能減少BMI、WC 和VAI。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路增強(qiáng)下丘腦對機(jī)體能量平衡的調(diào)節(jié)從而減輕BMI 和體脂比[23]。利拉魯肽可顯著改善超重/肥胖的T2DM 患者各部位的脂肪沉積，且BMI 越高的患者體脂構(gòu)成的改善越明顯，還可通過PI3K/Akt 信號通路調(diào)節(jié)脂肪形成前體細(xì)胞的分化進(jìn)而縮小脂肪細(xì)胞[24-27]。此外，IDAL 在有效控制血糖的同時減少胰島素劑量也可能間接降低BMI 并減少WC 和VAI。

綜上所述，IDAL 對超重/肥胖2 型糖尿病患者的強(qiáng)化治療不僅可以有效改善糖代謝指標(biāo)，同時相較于餐時-基礎(chǔ)胰島素方案對脂代謝指標(biāo)、胰島素抵抗及內(nèi)臟脂肪指數(shù)的改善更具優(yōu)勢，且低血糖發(fā)生率更低，用藥依從性更好。