頸動脈超聲造影聯合血清ADAMTS-1、HMGB1對冠心病頸動脈斑塊性質的預測價值

努麗曼·阿布都吉力利，阿力木江·阿布都熱依木，麥麥提熱夏提·沙吾提

1 喀什地區第一人民醫院心臟重癥監護病房，新疆喀什 844000；

2 喀什地區第一人民醫院心律失常科

冠心病是常見心臟疾病，目前冠狀動脈造影仍是其診斷金標準，但該方法為有創性檢查，不適合大規模篩查［1］。外周動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化病理基礎及發病機制相同，故通過檢測外周動脈病變程度及斑塊性質，可反映冠狀動脈病變情況，預測冠心病風險［2］。頸動脈粥樣硬化與心腦血管事件密切相關，頸動脈粥樣硬化斑塊（CAP）根據性質不同可分為穩定斑塊及易損斑塊，而CAP 不穩定是心腦血管事件發生的獨立危險因素［3］。斑塊內新生血管是不穩定斑塊形成的重要因素之一，超聲造影（CEUS）可敏感地檢測出斑塊內新生血管，已成為無創評價CAP 的首選方法，對冠心病診斷具有一定價值［4］。另有研究發現，冠心病患者血清中金屬肽酶含血小板反應蛋白1（ADAMTS-1）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）異常升高，且與斑塊性質及易損性關系密切［5］。基于此，本研究嘗試分析頸動脈CEUS聯合血清ADAMTS-1、HMGB1 對冠心病CAP 性質的預測價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經喀什地區第一人民醫院倫理委員會批準，選取2020 年10 月—2022 年10 月在我院接受治療的冠心病患者。納入標準：符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》［6］中穩定性冠心病診斷標準，并經超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查確診；斑塊均為單發；簽署知情同意書。排除標準：伴全身性免疫疾病；合并感染性疾病；合并肝腎功能異常；合并外周血管閉塞性疾病；合并心功能不全、心肌病、心房纖顫、心臟瓣膜病。共收集符合上述標準的冠心病患者84 例，其中男53 例、女31 例，年齡（62.51 ±7.85）歲，BMI（22.81 ± 2.20）kg/m2。

1.2 CAP 性質評價方法 采用二維超聲檢查對CAP 性質進行評價。使用HILIPS EPIQ5、GE LOGIQ E9四維超聲診斷儀，探頭為高頻線陣變頻探頭L12-5、ML6-15。沿患者頸總動脈進行標準橫切和縱切掃查（由下向上），觀察并記錄有無斑塊及斑塊數量、回聲、表面形態。記錄CAP 及易損斑塊、穩定斑塊病例數。

1.3 頸動脈CEUS 檢查方法 使用Sonovue 微泡造影劑（意大利Bracco），5 mL 生理鹽水稀釋后振蕩混勻。經肘正中靜脈穿刺套管針，團注造影劑2 mL，啟動造影模式，觀察頸動脈斑塊增強情況，采用QLAB 軟件對圖像進行分析，人工描繪感興趣區（與斑塊形狀、大小、位置一致），繪制造影時間—強度（T-P）曲線，獲得CEUS 參數，包括達峰時間（TP）、最大峰值強度比（Peak）、曲線下面積（AUC）。

1.4 血清ADAMTS-1、HMGB1 檢測方法 采用ELISA 法。取患者外周靜脈血5 mL，離心（半徑8 cm，3 500 r/min，9 min）取血清，ELISA 試劑盒（武漢默沙克生物科技有限公司）檢測血清ADAMTS-1、HMGB1，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 血脂水平檢測方法 空腹狀態下采集患者外周靜脈血，離心分離血清，采用貝克曼AU5821 生化分析儀檢測血脂水平，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料采用S-W 法進行正態性檢驗，呈正態分布的數據以-x±s表示，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，多組間比較行單因素方差分析；計數資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗；比較CAP 穩定斑塊與易損斑塊冠心病患者的臨床資料，取有統計學差異的臨床資料進一步納入多因素Logistic 回歸分析，采用多因素Logistic 回歸分析冠心病患者CAP 易損斑塊發生的影響因素。采用Pearson 相關性分析冠心病CAP 易損斑塊患者CEUS 參數與血清ADAMTS-1、HMGB1的相關性以及血脂水平與CEUS 參數、血清ADAMTS-1、HMGB1 水平的相關性，通過繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析CEUS 參數、血清ADAMTS-1、血清HMGB1對CAP易損斑塊的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠心病患者CAP 易損斑塊發生情況及其影響因素分析結果 84例冠心病患者中存在CAP 77例，其中CAP 穩定斑塊30 例、易損斑塊47 例。CAP 性質為易損斑塊的冠心病患者中，男30例、女17例，年齡＜60 歲11 例、≥60 歲36 例，血脂指標TG（2.27 ±0.87）mmol/L、TC（3.69 ± 0.98）mmol/L、LDL-C（3.12 ± 0.87）mmol/L、HDL-C（1.86 ± 0.52）mmol/L，CEUS 參數TP（10.25 ± 2.14）s、Peak 75.23% ±8.76%、AUC（2 981.36 ± 506.37）dB/s，血清指標血清ADAMTS-1（0.19 ± 0.04）mg/L、血清HMGB1（13.72 ± 7.85）μg/L；CAP 性質為穩定斑塊的冠心病患者中，男19 例、女11 例，年齡＜60 歲21 例、≥60歲9 例，血脂指標TG（1.75 ± 0.72）mmol/L、TC（3.39 ± 0.95）mmol/L、LDL-C（2.52 ± 0.82）mmol/L、HDL-C（1.71 ± 0.53）mmol/L，CEUS 參數TP（17.04 ± 2.56）s、Peak 66.01% ± 8.29%、AUC（2 504.58 ± 452.87）dB/s，血清指標血清ADAMTS-1（0.15 ± 0.03）mg/L、血清HMGB1（7.49 ± 2.85）μg/L；CAP易損斑塊冠心病患者年齡≥60歲比例、TG、LDL-C、Peak、AUC 及血清ADAMTS-1、HMGB1 均高于CAP穩定斑塊冠心病患者，TP低于CAP 穩定斑塊冠心病患者（P均＜0.05）。以差異有統計學意義的因素為自變量，CAP 性質為因變量，納入多因素Logistic 回歸分析。賦值：年齡＜60 歲=1，≥60 歲=2；血脂指標、CEUS參數及血清指標均以平均值為界，≤平均值=1，＞平均值=2；CAP 性質穩定斑塊=0，易損斑塊=1。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，年齡、TG、LDL-C、TP、Peak、AUC 及血清ADAMTS-1、HMGB1 均為冠心病患者CAP易損斑塊發生的影響因素（P均＜0.05）。見表1。

表1 冠心病患者CAP易損斑塊發生的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 冠心病CAP 易損斑塊患者血清ADAMTS-1、HMGB1 與CEUS 參數的相關性 冠心病CAP 易損斑塊患者血清ADAMTS-1、HMGB1 與TP 呈負相關關系（r分別為-0.526、-0.574，P均＜0.01），與Peak呈正相關關系（r分別為0.603、0.598，P均＜0.01），與AUC 呈正相關關系（r分別為0.579、0.525，P均＜0.01）。

2.4 冠心病CAP 易損斑塊患者TG、LDL-C 與CEUS參數及血清ADAMTS-1、HMGB1 的相關性 冠心病CAP 易損斑塊患者TG 與TP 呈負相關關系（r=-0.582，P＜0.01），與Peak、AUC、血清ADAMTS-1、血清HMGB1 呈正相關關系（r分別為0.574、0.601、0.594、0.641，P均＜0.01）；冠心病CAP 易損斑塊患者LDL-C 與TP 呈負相關關系（r=-0.631，P＜0.01），與Peak、AUC、血清ADAMTS-1、血清HMGB1 呈正相關關系（r分別為0.569、0.612、0.582、0.625，P均＜0.01）。

2.5 頸動脈CEUS 參數及血清ADAMTS-1、HMGB1對冠心病CAP 易損斑塊的預測價值 ROC 曲線分析結果顯示，CEUS 參數TP、Peak、AUC 及血清ADAMTS-1、血清HMGB1 預測冠心病CAP 易損斑塊的AUC依次為0.821、0.783、0.840、0.792、0.834，頸動脈CEUS參數及血清ADAMTS-1、HMGB1聯合預測冠心病CAP 易損斑塊的AUC 為0.967。見表2。

表2 頸動脈CEUS參數及血清ADAMTS-1、HMGB1對冠心病CAP易損斑塊的預測價值

3 討論

超聲檢查具有便捷、無創、可重復、廉價等優點，是外周動脈首選的影像學檢查手段。既往多采用管腔狹窄程度評估動脈粥樣硬化進展程度，但近年來，越來越多研究顯示該方法存在局限，而動脈粥樣硬化不穩定斑塊是心腦血管事件發生的獨立危險因素［7］。研究表明，斑塊內新生血管是不穩定性斑塊形成的重要因素［8］。斑塊新生血管組織學密度與造影增強強度存在相關性，是定量評價斑塊內新生血管的基礎［9］。CEUS 以造影劑微泡作為反射體和散射體，可敏感檢出斑塊內新生血管，進而對斑塊性質進行評價。CHEUNG 等［10］研究表明，存在新生血管的CAP 纖維帽不完整、表面不規則、潰瘍型斑塊等比例較高。本課題組在行二維超聲檢查時同樣發現，CAP易損斑塊內微氣泡灌注多，血流信號明顯強化，提示易損斑塊內新生血管豐富。本研究結果顯示，觀察組CAP 發生率及易損斑塊所占比例高于對照組，提示CAP 易損斑塊的形成參與冠心病的發生發展，對CAP 性質進行預測有利于對冠心病風險進行預測。本研究多因素Logistic 回歸分析結果顯示，TP、Peak、AUC 均為冠心病患者CAP 易損斑塊發生的影響因素，提示頸動脈CEUS 在CAP 性質預測中有一定應用價值。

大量研究表明，炎癥是CAP 不穩定斑塊發生發展的重要因素，多種血清生物學標志物與斑塊不穩定性、破裂具有密切關系［11］。HMGB1是真核生物細胞核內的結合蛋白，作為心血管疾病中的新型促炎因子，在血管損傷及動脈粥樣硬化發展中發揮重要作用。潘興豐等［12］研究顯示，血清HMGB1 水平隨頸動脈粥樣硬化程度加重而漸進性升高，且與斑塊性質和穩定性相關。ADAMTS-1 是新型鋅離子依賴分泌型金屬蛋白酶，參與細胞外基質合成與降解，可在缺血心肌大量表達，與心衰、心室重構密切相關［13］。羅林鋒等［14］研究表明，冠心病患者血清ADAMTS-1表達異常升高，且與尿酸、同型半胱氨酸水平呈正相關，可客觀反映斑塊性質。本研究亦發現，血清ADAMTS-1、HMGB1 為冠心病患者CAP 易損斑塊發生的影響因素，提示血清ADAMTS-1、HMGB1可能作為CAP易損斑塊發生的預測指標。

血脂異常與CAP 形成及斑塊性質密切相關［15］。本研究結果顯示，冠心病CAP 易損斑塊患者TG、LDL-C 水平與TP 呈負相關關系，與Peak、AUC 及血清ADAMTS-1、HMGB1 呈正相關關系，進一步提示頸動脈CEUS 參數及血清ADAMTS-1、HMGB1 在冠心病頸動脈易損斑塊發生發展中發揮重要作用。此外，冠心病CAP 易損斑塊患者血清ADAMTS-1、HMGB1 與TP 呈負相關，與Peak、AUC 呈正相關，推測血清ADAMTS-1、HMGB1 水平越高，CAP 更易破裂，微氣泡灌注增加，血流信號強化［16］，提示血清ADAMTS-1、HMGB1 水平可能在斑塊新生血管形成中發揮關鍵作用，但具體機制仍有待進一步證實。本研究創新性采用頸動脈CEUS 參數及血清ADAMTS-1、HMGB1 對冠心病CAP 易損斑塊進行聯合預測，ROC曲線顯示聯合預測的AUC達0.967，預測效能較高，敏感度、特異度分別為89.36%、96.67%。臨床上可同時檢測CEUS 參數以及血清ADAMTS-1、HMGB1水平，因此評估較為方便，CEUS參數及血清ADAMTS-1、HMGB1 可為CAP 性質評估提供更全面、更可靠的參考信息。

綜上所述，頸動脈CEUS 聯合血清ADAMTS-1、HMGB1對冠心病CAP性質的具有一定的預測價值，這可能與其和血脂水平相關有關。臨床工作中可早期應用頸動脈CEUS 及血清ADAMTS-1、HMGB1 評估斑塊穩定性，并結合血脂指標檢測，及時采取干預治療，對心腦血管事件控制具有較高實用價值。