ADC類藥物治療乳腺癌療效與安全性的Meta分析Δ

徐吟雪，張蕾，喬熙雯，沈曉嵐，沈倩，張學會 （南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院藥學部，江蘇 蘇州 215228）

根據2020年全球癌癥統計，乳腺癌在女性惡性腫瘤中占據首位，且死亡率位居女性惡性腫瘤第二位[1]。抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類由抗體、連接頭和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥，此類藥物以單抗為載體，可將小分子細胞毒性藥物靶向、高效地運輸至目標腫瘤細胞內而發揮抗腫瘤的作用，目前主要用于治療乳腺癌[2]，代表藥物有恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）和戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）。《美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南 v3.2022》推薦T-DM1和T-Dxd為人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性復發轉移性乳腺癌患者的二線用藥，且T-Dxd為首選方案[3]。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2023）》中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳腺癌患者，T-DM1為Ⅰ級推薦，T-Dxd為Ⅱ級推薦；對于紫杉類藥物治療失敗的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）晚期患者，SG為Ⅱ級推薦[4]。有研究顯示，在曲妥珠單抗治療失敗后，T-Dxd較T-DM1更能顯著改善患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），疾病進展或死亡風險比（hazard ratio，HR）降低了72%[5]。ASCENT研究結果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，與單藥化療（如卡培他濱、艾立布林等）相比，SG降低了患者59%的疾病進展風險以及52%的死亡風險[6—7]。雖然已有一些新的關于ADC類藥物的臨床研究數據公布，但其療效和安全性尚不明確，因此有必要對ADC類藥物治療乳腺癌的療效與安全性進行評價。為此，本研究采用Meta分析的方法評價了ADC類藥物治療乳腺癌的療效和安全性，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入文獻類型為國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的患者均經組織病理學診斷為乳腺癌。

1.1.3 干預措施

試驗組患者給予T-DM1、T-Dxd或SG；對照組患者給予化療藥物（如卡培他濱、吉西他濱、艾立布林等）或其他抗腫瘤藥物（如曲妥珠單抗、多西他賽、拉帕替尼、紫杉醇等）。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）PFS；（2）總生存期（overall survival，OS）；（3）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（4）臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）3/4級不良反應（adverse drug reactions，ADR）發生率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）評論、個案報道、綜述、系統性評價文獻；（2）無法獲取全文、數據不全的文獻；（3）無法提取結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、the Cochrane Llibrary、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據庫、維普網，英文檢索詞為“breast neoplasm”“breast cancer”“sacituzumab govitecan”“SG”“trodelvy”“trastuzumab emtansine”“TDM1”“trastuzumab deruxtecan”“T-Dxd”；中文檢索詞為“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“戈沙妥珠單抗”“恩美曲妥珠單抗”“德曲妥珠單抗”。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索，檢索時限均為建庫起至2023年4月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，如遇分歧則通過討論或由第三方解決。提取數據包括：第一作者及發表年份、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊推薦的5.1.0偏倚風險評估工具進行質量評價，具體包括：隨機分配方法、是否實施分配隱藏、對患者和研究者采用盲法、對結果測量者采用盲法、結果數據完整性、選擇性報告結果和其他偏倚來源。每個條目分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[8]。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。PFS、OS以HR及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，ORR和CBR及3/4級ADR發生率以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析。若結果存在臨床異質性，則進行亞組分析；若結果無臨床異質性，則進行敏感性分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本信息

初檢共檢索到6 067篇文獻，經閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻8篇[9—16]，共計5 577例患者，其中試驗組2 988例，對照組2 589例。結果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價結果

8項研究均為RCT[9—16]；所有研究均為合理產生分配序列，均不清楚分配隱藏；4項研究對研究者和受試者均采用盲法[9—10，12，15]，6項研究在結局評估時使用盲法[9—10，12—13，15—16]；所有研究結局數據完整，均未選擇性報告結果，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 PFS

4項研究報道了PFS[9—12]，各研究間有統計學異質性（P＝0.05，I2＝61%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的PFS顯著長于對照組[HR＝0.76，95%CI（0.69，0.83），P＜0.000 01]，詳見圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

按HER2表達的不同進行亞組分析。結果顯示，試驗組HER2陽性患者[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＜0.000 01]、HER2陰性患者的PFS[HR＝0.76，95%CI（0.63，0.91），P＝0.003]均顯著長于對照組，詳見表2。

表2 兩組患者PFS和OS的亞組分析結果

2.3.2 OS

7項研究報道了OS[9—13，15—16]，各研究間有統計學異質性（P＝0.005，I2＝68%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的OS顯著長于對照組[HR＝0.87，95%CI（0.81，0.93），P＜0.000 1]，詳見圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

按HER2表達的不同進行亞組分析。結果顯示，試驗組HER2陽性患者的OS[HR＝0.88，95%CI（0.83，0.94），P＜0.000 01]顯著長于對照組；兩組HER2陰性患者的OS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]比較，差異無統計學意義，詳見表2。

2.3.3 ORR

3項研究報道了ORR[9—11]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機效應模型。結果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義[OR＝2.34，95%CI（0.59，9.33），P＝0.23]，詳見圖6。

圖6 ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR

4項研究報道了CBR[9—12]，各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用隨機效應模型。結果顯示，試驗組患者的CBR顯著高于對照組[OR＝2.70，95%CI（1.15，6.33），P＝0.02]，詳見圖7。

圖7 CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 3/4級ADR發生率

試驗組患者的貧血、天冬氨酸轉氨酶升高發生率均顯著高于對照組（P＜0.05）；兩組患者的中性粒細胞減少、白細胞減少、腹瀉、嘔吐發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3。

表3 兩組患者3/4級ADR發生率的Meta分析結果

2.4 敏感性分析

以PFS、OS、ORR為指標，逐一剔除各項研究后，所得結果異質性改變較明顯，但結果無統計學意義上的改變，表明上述結果穩健。以CBR為指標，逐一剔除各項研究后，所得結果差異無統計學意義，表明CBR的Meta分析結果易因研究數量變化而改變，缺乏穩健性，結果需謹慎對待。

3 討論

T-DM1是我國第一個獲批的ADC類藥物，用于治療HER2陽性乳腺癌患者。T-Dxd是T-DM1后的新一代ADC類藥物，具有毒性低、復發率低、療效好、安全性可靠等特點[17]。SG是由SN-38（伊立替康的活性代謝產物）通過可水解連接頭與滋養層細胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）偶聯形成的[18]，作為一種抗Trop-2的新型ADC類藥物，SG為晚期TNBC患者帶來了更多治療選擇。

EMILIA試驗結果顯示，與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，T-DM1能顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的OS和PFS，同時也得到了更好的ORR和中位緩解持續時間（duration of overall response，DOR）[19]。另有研究表明，T-Dxd用于HER2低表達轉移性乳腺癌患者的中位DOR和中位PFS分別為10.4、11.1個月[20]。此外，一項Ⅰ/Ⅱ期試驗（IMMU-132-01）也證實，SG用于晚期TNBC的療效顯著[21]。本研究結果顯示，與對照組比較，試驗組患者的PFS、OS顯著延長，CBR顯著升高，這表明ADC類藥物在治療乳腺癌方面效果顯著，能顯著延長患者生存時間和改善預后，提示當乳腺癌患者使用其他化療藥物療效欠佳時，可以根據情況選擇ADC類藥物。

本研究中，兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義，表明ADC類藥物在減小腫瘤體積方面無顯著優勢，提示ADC類藥物可能更適用于輔助治療原發腫瘤體積較小的患者[22]。有文獻報道，HER2陽性患者可在TDM1和T-Dxd治療中獲益[12—13]，而HER2陰性患者使用SG獲益更多[10]。本研究的亞組分析結果顯示，試驗組HER2陽性患者的PFS、OS均顯著長于對照組；試驗組HER2陰性患者的PFS顯著長于對照組，但兩組HER2陰性患者的OS比較，差異無統計學意義。由于納入HER2陰性亞組的研究僅2篇，且這2篇文獻都是SG的相關研究，因此，造成兩組HER2陰性患者在OS指標上無顯著性差異的原因可能是本研究納入的SG相關研究和患者數量較少。

本研究結果還顯示，試驗組患者貧血發生率顯著高于對照組。貧血的發生可能與ADC類藥物所載藥物相關，表現出與細胞毒化療藥物相似的骨髓抑制，從而造成血液系統不良反應[23]。T-DM1、T-Dxd和SG屬于不同化學結構的ADC類藥物，其載藥量也不盡相同，因此其誘導產生的血液系統不良反應也有所區別，臨床使用時應針對不同ADC類藥物引起的血液系統不良反應選擇不同的干預措施。此外，試驗組患者天冬氨酸轉氨酶升高發生率顯著高于對照組，這與Zhang等[24]的研究結果一致。ADC類藥物與嚴重的肝毒性密切相關，以TDM1為例，當其被肝臟分解代謝后，其中的微管蛋白抑制劑被釋放到肝細胞中，從而破壞肝臟的微管網絡，導致細胞有絲分裂和凋亡停止[25]。因此，使用ADC類藥物時應注意潛在的肝毒性，密切監測患者的肝功能，如果患者肝功能出現異常，應盡快干預。敏感性分析結果顯示，以PFS、OS、ORR為指標時，所得結果較穩健；以CBR為指標時，所得結果缺乏穩健性。

綜上所述，ADC類藥物用于乳腺癌的療效顯著，但會增加貧血和天冬氨酸轉氨酶升高的發生風險。本研究的局限性為：（1）納入的文獻較少，無法進行發表偏倚分析；（2）納入的部分研究缺少患者臨床病理分期的相關信息；（3）納入文獻的異質性較大，可能與樣本量較小、不同組間使用的對照藥物不同有關。故本研究所得結論尚需大樣本、高質量的RCT進一步驗證。