1990—2019年中國心肌炎疾病負(fù)擔(dān)水平及其變化分析

師 維，崔旋旋，周伍明，華天鳳，楊 旻

1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（合肥 230601）

2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心肺復(fù)蘇與危重病實驗室（合肥 230601）

心肌炎是心血管疾病中的一種非缺血性炎性心臟疾病，其特點是炎癥浸潤和心肌損害。2019年，全球心肌炎的患病人數(shù)為712 780例，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生問題之一[1]。心肌炎主要通過猝死和擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致心血管疾病的全球負(fù)擔(dān)。目前心肌炎較為可靠準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)主要來自發(fā)達(dá)國家[2]，我國相關(guān)數(shù)據(jù)仍不完整，主要原因是我國各地區(qū)的診斷評估流程及診斷標(biāo)準(zhǔn)較難統(tǒng)一。全球疾病負(fù)擔(dān)（Global Burden of Disease，GBD）2019數(shù)據(jù)庫使用不同的數(shù)據(jù)來源和統(tǒng)計模型來系統(tǒng)地量化由疾病、傷害和風(fēng)險因素引起的健康損失，使其成為現(xiàn)階段分析全球疾病負(fù)擔(dān)最主要的數(shù)據(jù)庫之一。因此，本研究基于GBD 2019數(shù)據(jù)庫，采用疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)指標(biāo)分析1990—2019年我國心肌炎疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀及變化趨勢，旨在為我國心肌炎防治工作提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)來源于GBD 2019對1990—2019年中國和全球的心肌炎疾病負(fù)擔(dān)的研究成果。GBD 2019擁有204個國家和地區(qū)369種疾病和傷害的疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)[3]。本研究采用的主要統(tǒng)計指標(biāo)包括：①傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life year，DALY）：發(fā)病到死亡所損失的全部健康壽命年；②過早死亡損失壽命年（years of lost life，YLL）：早死所導(dǎo)致的壽命損失；③傷殘損傷壽命年（years lived with disability，YLD）：傷殘導(dǎo)致的健康壽命損失年，其中DALYs=YLDs+ YLLs；④年齡標(biāo)化率（age-standardized rate，ASR）：實際人口各個年齡段某指標(biāo)的率乘以標(biāo)準(zhǔn)人口各個年齡段人口占比之和，目的是為了消除人口年齡構(gòu)成不同的影響，保證統(tǒng)計指標(biāo)的可比性，本研究采用了標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率、標(biāo)化DALY率、標(biāo)化YLD率以及標(biāo)化YLL率；⑤平均年度百分比變化率（average annual percent change，AAPC）：計算本研究相關(guān)統(tǒng)計指標(biāo)從1990—2019年的平均年度變化百分比；其余發(fā)病率、死亡率、DALY率、YLL率及YLD率的概念及計算方法同常規(guī)。疾病分類采用國際疾病分類10（ICD-10）代碼和體現(xiàn)GBD心肌炎病因代碼（B.2.6.1）的亞組。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Joinpoint Regression Program 4.9.1.0軟件對中國及全球心肌炎疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)進(jìn)行回歸分析，其模型分析的基本原理是通過模型擬合將一個長期趨勢線分成若干有統(tǒng)計學(xué)意義的趨勢區(qū)段，各段用連續(xù)的線性進(jìn)行描述[4]。本研究以疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)為因變量，年份為自變量，得出對數(shù)線性方程，并計算AAPC，若AAPC＞0，說明該指標(biāo)逐年增加，反之則逐漸減少，P值＜0.05反映趨勢變化具有統(tǒng)計學(xué)意義，其計算方式詳見文獻(xiàn)[5]。本研究采用發(fā)病率、死亡率及其對應(yīng)的標(biāo)化率分析1990—2019年我國心肌炎發(fā)病和死亡情況；DALY、YLL、YLD及其標(biāo)化率反映1990—2019年我國心肌炎過早死亡和傷殘的疾病負(fù)擔(dān)；劃分不同年齡、性別組來比較心肌炎發(fā)病率、死亡率和DALY率的年齡及性別差異。本研究通過Origin 2021整理數(shù)據(jù)和制作圖表。

2 結(jié)果

2.1 中國和全球心肌炎發(fā)病和死亡情況

2019年，中國心肌炎的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別為27.51萬、1.31萬，其對應(yīng)的標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率為16.94/10萬、0.92/10萬。與1990年相比，2019年中國心肌炎發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)上漲的幅度分別為47.47%和50.22%，而標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率卻略有下降，其下降的幅度分別為6.06%和16.04%。同階段與全球心肌炎的發(fā)病與死亡情況對比分析，相較于1990年，2019年全球心肌炎的發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)上升幅度分別為62.19%和65.40%，增長幅度均高于中國，而標(biāo)化發(fā)病率和標(biāo)化死亡率下降幅度分別為4.42%、7.06%，下降趨勢均低于中國。1990年至2019年，中國心肌炎發(fā)病例數(shù)逐年上升，且較全球增幅趨勢平緩，標(biāo)化發(fā)病率較全球下降趨勢也更為明顯。1990年至2019年，中國及全球的死亡例數(shù)呈逐年上升趨勢，但標(biāo)化死亡率自2005年以后呈逐年下降趨勢。具體數(shù)據(jù)見表1及圖1。

圖1 1990—2019年中國和全球心肌炎發(fā)病、死亡的變化趨勢Figure 1.Trends of incidence and death of myocarditis in China and the world from 1990 to 2019

表1 1990年和2019年中國和全球心肌炎發(fā)病和死亡情況分析Table 1.The analysis of incidence and death of myocarditis in China and the world in 1990 and 2019

2.2 中國不同年齡、性別心肌炎的發(fā)病率、死亡率和DALY率情況

如表2所示，中國心肌炎發(fā)病率、死亡率和DALY率隨年齡的增加呈上升趨勢，在≥70歲年齡組中，除1990年男性死亡率略低于女性外，其余指標(biāo)水平均較其他年齡組顯著上升，且男性普遍高于女性；相較于1990年，在15～49歲和50～69歲年齡組中，2019年中國心肌炎的發(fā)病率、死亡率和DALY率皆呈下降趨勢；而在≥70歲年齡組中均呈上升趨勢，且死亡率上升幅度更為明顯。

表2 1990年和2019年中國不同年齡、性別心肌炎發(fā)病率、死亡率和DALY率情況分析Table 2.Incidence,mortality and DALY rates of myocarditis in different age and gender groups in China in 1990 and 2019

進(jìn)一步細(xì)分年齡，2019年中國不同年齡、性別組心肌炎的發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)及DALY例數(shù)如圖2所示，中國心肌炎發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)及DALY例數(shù)第一高峰均出現(xiàn)在小于20歲年齡組，第二高峰中，男性與女性發(fā)病例數(shù)皆在65～69歲年齡組，男性死亡例數(shù)在80～84歲，女性為85～89歲，男性DALY例數(shù)在70～74歲，女性為80～84歲。

圖2 2019年中國不同年齡及性別心肌炎發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)和DALY例數(shù)Figure 2.Incidence,mortality and DALY of myocarditis in different age and gender groups in China in 2019

2.3 中國心肌炎的疾病負(fù)擔(dān)情況

2019年中國心肌炎的DALY、YLL和YLD分別是34.13萬人年、32.33萬人年和1.80萬人年，其對應(yīng)的標(biāo)化率分別是25.39/10萬、24.29/10萬和1.10/10萬。中國心肌炎的DALY、YLL和其對應(yīng)的標(biāo)化率逐年遞減，而YLD則逐年略微上升。相較于1990年，2019年DALY和YLL分別降低了25.59%、28.02%，標(biāo)化DALY率和YLL率降低了40.29%、41.39%，而YLD增加了89.50%，其標(biāo)化率僅增加了2.51%，相較于全球的心肌炎疾病負(fù)擔(dān)情況，我國DALY、YLL及其標(biāo)化率下降更為明顯，而YLD上升較為顯著，且我國的YLD標(biāo)化率呈上升趨勢，而全球的YLD標(biāo)化率一直呈現(xiàn)下降趨勢，具體數(shù)據(jù)詳見表3及圖3。

圖3 1990—2019年中國心肌炎DALYs、YLDs和YLLs及其標(biāo)化率變化比較Figure 3.Changes in DALYs,YLDs and YLLs and their standardized rates of myocarditis in China from 1990 to 2019

表3 1990—2019年中國及全球心肌炎DALY、YLD及YLL變化情況（%）Table 3.Changes of DALY,YLD and YLL in myocarditis in China and the world from 1990 to 2019(%)

2.4 1990—2019年中國和全球心肌炎疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)的年度變化趨勢

1990—2019年中國心肌炎的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率、標(biāo)化DALY率、標(biāo)化YLD率及標(biāo)化YLL率的AAPC分別為-0.223%、-0.612%、-1.759%、0.076%及-1.820%，除標(biāo)化YLD率外均呈下降趨勢，且隨時間變化趨勢下降較緩，其變化趨勢均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。全球心肌炎的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率、標(biāo)化DALY率、標(biāo)化YLD率及標(biāo)化YLL率的AAPC分別為-0.157%、-0.257%、-1.210%、-0.251%及-1.254%，均呈下降趨勢，變化趨勢具備統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

表4 1990—2019年中國和全球心肌炎疾病負(fù)擔(dān)各指標(biāo)的AAPC變化情況Table 4.Changes of AAPC of indicators of myocarditis disease burden in China and the world from 1990 to 2019

3 討論

本研究基于GBD 2019數(shù)據(jù)庫對1990—2019年中國心肌炎的疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行分析，了解中國心肌炎疾病負(fù)擔(dān)的時間變化趨勢，有助于啟動更具針對性的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略。2019年中國心肌炎發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)較1990年分別增加了47.47%和50.22%，而DALY下降了25.59%。在過去的30年中，我國心肌炎的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率和標(biāo)化DALY率的AAPC均為負(fù)值，呈下降趨勢。但與全球平均水平相比，我國標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率及標(biāo)化DALY率均高于全球，因此，我國對于心肌炎的防治仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。2019年我國心肌炎的DALY、YLL和YLD分別是34.13萬人年、32.33萬人年和1.80萬人年。從具體受累人數(shù)來看，YLL構(gòu)成了DALY的絕大部分，早死造成的壽命損傷是心肌炎對健康損害的主要負(fù)擔(dān)，降低心肌炎的死亡率是減輕心肌炎疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵突破口。既往研究發(fā)現(xiàn)，兒童人群猝死往往和心肌炎相關(guān)，結(jié)合GBD 2019數(shù)據(jù)庫，中國心肌炎死亡人數(shù)第一高峰出現(xiàn)于小于20歲人群中，需提高對兒童及年輕患者各種類型心肌炎的識別判斷能力及診療水平。在心肌炎患者中，約50%可自行緩解，但另有部分患者則可能進(jìn)展為更加嚴(yán)重的心臟疾病，如擴(kuò)張型心肌病、急性心力衰竭、心源性猝死等[6]。Anzini等對82名心肌炎患者進(jìn)行長達(dá)12年的隨訪，結(jié)果顯示約有28%的心肌炎患者在隨訪期間死亡，其中心力衰竭是其死亡主要原因，此外心功能Ⅲ級或者Ⅳ級、左房擴(kuò)張、左室射血分?jǐn)?shù)＜35%是其預(yù)后不良的獨立危險因素[7]。

近30年間，我國心肌炎主要好發(fā)于70歲以上人群。2019年數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增長，發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)和DALY例數(shù)呈現(xiàn)雙峰分布，第一高峰均出現(xiàn)在小于20歲年齡組，第二高峰則有所不同，發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)、DALY例數(shù)峰值分別為65～69歲、80～89歲、70～84歲。這些數(shù)據(jù)表明，20歲以下的年輕人和65歲以上老年人是我國心肌炎的主要疾病負(fù)擔(dān)人群。兒童心肌炎的診斷具有挑戰(zhàn)性，因心肌炎的臨床癥狀通常是非特異性的。Durani等指出，只有17%的兒童病例在首次就診時可診斷出心肌炎[8]。芬蘭一項全國性兒童心肌炎研究發(fā)現(xiàn)，心肌炎在兒童和青少年階段總體發(fā)病率存在年齡組的特異性分布，9名患者（4.2%）在診斷時年齡＜1歲，嬰兒期后，發(fā)病率一直保持穩(wěn)定，而到青春期早期發(fā)病率顯著增加，14歲和15歲甚至更多，占所有病例的近50%[9]。兒童心肌炎發(fā)病率與年齡特異性分布相關(guān)的原因目前尚不清楚。有研究在波蘭的MYO-PL全國數(shù)據(jù)庫確定了19 978名首次因疑似心肌炎住院的患者，統(tǒng)計其人群特征發(fā)現(xiàn)在16～20歲年齡組中，心肌炎發(fā)病率最高，與本研究數(shù)據(jù)一致[10]。心肌炎在老年人群中高發(fā)的原因可能與其自身衰老相關(guān)，衰老降低了對感染的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，減少了由于胸腺退化而從胸腺進(jìn)入外周的T細(xì)胞，并且與慢性免疫激活和記憶細(xì)胞擴(kuò)增相關(guān)，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞衰老和免疫系統(tǒng)的紊亂，降低了對新抗原的反應(yīng)能力[11]。

我國心肌炎的發(fā)病率、死亡率及DALY率存在明顯性別差異，在不同的年齡段里性別趨勢基本一致，男性更易受到影響。數(shù)據(jù)顯示，我國心肌炎發(fā)病和死亡例數(shù)在20歲以下出現(xiàn)明顯高峰，且男性多于女性，但在80歲以上，老年女性表現(xiàn)出心肌炎的易感性。有證據(jù)表明，心肌炎在臨床、實驗室和病理生理學(xué)特征方面存在性別特異性差異。心肌炎在男性中更為常見，且男性患者心肌炎病死率更高，而女性死亡或心臟移植風(fēng)險明顯較低[12]。可能與心肌纖維化的病理過程中睪酮水平升高有關(guān)，睪酮促進(jìn)膠原蛋白沉積增加，心肌纖維化加重和細(xì)胞外基質(zhì)重塑，進(jìn)而導(dǎo)致心臟重塑受損和心臟過度應(yīng)激，男性更容易發(fā)展至擴(kuò)張型心肌病或心力衰竭。此外，在B3型柯薩奇病毒（Coxsackievirus B3，CVB3）誘發(fā)心肌炎的小鼠模型中，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更高的發(fā)病率和更嚴(yán)重的臨床癥狀[13]。男性和女性對CVB3先天免疫反應(yīng)的差異可以解釋這一現(xiàn)象[14]。細(xì)胞和分子生物學(xué)的最新進(jìn)展表明，病毒感染介導(dǎo)的直接損傷和繼發(fā)性免疫應(yīng)答介導(dǎo)的間接損傷都參與了腸道病毒性心肌炎的發(fā)病機(jī)制[15]。病毒性心肌炎的病理過程中，男性γδT細(xì)胞增多，TLR4+CD11b+炎癥反應(yīng)增加，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，Th1反應(yīng)增強(qiáng)；女性表現(xiàn)為保護(hù)性Th2反應(yīng)，B細(xì)胞增多，抑制性Tim-3+CD4+T細(xì)胞增多，T調(diào)節(jié)細(xì)胞增多[16-17]。另有研究表示，在實驗性自身免疫性心肌炎大鼠模型上存在炎癥反應(yīng)的性別差異，抗炎巨噬細(xì)胞（CD68+ArgI+）的水平僅在雌性大鼠的心臟中顯著增加，模型誘導(dǎo)后雌性大鼠表現(xiàn)出減輕促炎反應(yīng)、平衡免疫調(diào)節(jié)及保護(hù)心肌等作用[18]。

盡管GBD數(shù)據(jù)庫是基于最全面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并使用了最新的統(tǒng)計建模技術(shù)，但仍有一些局限性。首先，GBD估計的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性取決于數(shù)據(jù)源的質(zhì)量和數(shù)量，目前尚無臨床可用的特異性血液檢測來確診心肌炎，心肌內(nèi)膜活檢雖然作為確診心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅在一小部分疑似病例中獲得，心肌炎的真實發(fā)病率由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異而被低估。其次，GBD數(shù)據(jù)庫中僅提供了心肌炎在國家層面上的疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)數(shù)據(jù)，并沒有細(xì)化至省、市、地區(qū)及縣級層面，無法進(jìn)行心肌炎地區(qū)差異性分析。最后，GBD 2019數(shù)據(jù)庫暫未收集心肌炎相關(guān)風(fēng)險因素的疾病負(fù)擔(dān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，本研究無法評估及預(yù)測我國及全球心肌炎的風(fēng)險因素變化趨勢。

如上所述，1990—2019年我國心肌炎的標(biāo)化發(fā)病率、標(biāo)化死亡率和標(biāo)化DALY率均呈下降趨勢，但其平均水平仍高于全球平均水平；20歲以下的年輕男性及兒童和80歲以上老年女性的心肌炎發(fā)病率及死亡率較高，我國心肌炎的總負(fù)擔(dān)仍較高，需積極探索心肌炎的流行病學(xué)特征及優(yōu)化心肌炎的診斷方法，為臨床醫(yī)生、研究者及決策者提供重要參考。