藥品上市許可持有人委托生產安全監管問題與對策

張珊，楊丹婭，郭雄偉

(河北省藥品職業化檢查員總隊，河北 石家莊 050011)

0 引言

隨著2019年新修訂的《藥品管理法》施行，藥品上市許可持有人(簡稱“MAH”)制度在我國正式落地，成為國內通行的藥品管理制度。MAH制度將藥品生產許可和上市許可相分離，能夠促進產能優化、資源集約和新藥研發，不僅滿足了市場經濟及藥品產業發展需要，還激發了市場活力，推動了我國制藥行業高質量發展[1-2]。MAH制度下，持有人可以選擇自行生產、委托生產或轉讓上市許可。其中委托生產是最能體現MAH制度紅利的生產方式，其在提高制藥行業經濟效益的同時，也為藥品監管理念帶來了沖擊與挑戰，驅動著藥品監管方式的創新和升級[3]。

文章以MAH委托生產為研究對象，圍繞目前委托生產相關政策要求面臨的風險與挑戰展開分析與討論，提出MAH委托生產監管的對策與建議，為建立健全MAH委托生產監管制度提供借鑒與思考。

1 MAH委托生產相關政策要求

委托生產作為MAH制度下的一種新型生產方式，需遵守國家藥品管理相關政策對持有人和委托生產的要求。新修訂的《藥品管理法》以MAH制度為主線，專設章節明確MAH的權利、義務及責任；MAH委托生產規定雙方需簽訂委托協議和質量協議，并嚴格履行協議約定[4]。2020年7月施行的《藥品生產監督管理辦法》(簡稱“新《辦法》”)明確了MAH委托生產責任歸屬，規定持有人應當對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，指明了MAH委托生產的監管方向[5]。2020年10月，國家藥品監督管理局(簡稱“NMPA”)發布了《藥品委托生產質量協議指南》及《藥品委托生產質量協議模板》，為規范MAH委托生產、確保藥品質量安全、督促MAH和受托方履行藥品質量保證義務提供了指導與參考[6]。2022年3月，為進一步規范對MAH的監督檢查工作，NMPA組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點(征求意見稿)》[7]，對包括MAH委托生產情形在內的持有人檢查工作指明了檢查方向。2022年12月，NMPA發布了《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監督管理規定》[8]，該規定于2023年3月1日起實施，進一步明確了MAH落實藥品質量主體責任的要求，并對MAH監督管理作出了規定。

自MAH制度正式落地以來，針對MAH委托生產情形的法規及規范性文件陸續出臺并實施，表明我國MAH委托生產制度和政策在不斷發展與完善，對MAH委托生產的監管與指導日漸規范與成熟。但委托生產作為MAH制度下的新型生產方式，仍然面臨著風險與挑戰。

2 MAH委托生產面臨的風險與挑戰

2.1 不同持有人主體質量管理水平差距大

MAH委托生產根據持有人主體類型不同，可分為：集團公司委托生產、藥品生產企業委托生產、藥品研發機構或無藥品生產研發經驗的醫藥公司委托生產。持有人主體類型不同，其具備的藥品生產質量管理經驗也不同，最終導致上市后監管風險差別較大。

2.1.1 集團公司

集團公司以資本聯結為紐帶，具有資金雄厚、制度完善的特點，其管理目標是實現集團的可持續發展、取得集團效益最大化[9]。因此，集團公司委托生產僅是在集團內部間實現資源優化配置，其利益最大化原則必然驅使委托生產質量風險較低。仍需注意的是，盡管集團公司委托生產中委托雙方均屬同一集團但仍為不同獨立法人，我國對此主體委托生產與其他主體相關政策要求并無區別。

2.1.2 藥品生產企業

藥品生產企業具備一定的質量管理、風險防控及責任賠償能力，其一般對委托生產品種具備生產質量管理經驗，能夠對受托方進行監督與指導。但不同藥品生產企業委托生產往往存在雙方質量體系不能有效銜接、共線生產評估不充分、信息溝通交流機制不健全等問題，需要藥監部門通過監督檢查予以指導規范。

2.1.3 藥品研發機構或無藥品生產研發經驗的醫藥公司

藥品研發機構或無藥品生產研發經驗的醫藥公司可通過申請或受讓藥品上市許可向藥監部門申請核發藥品生產許可證，獲批后取得藥品注冊批準證明文件，成為藥品上市許可持有人。此類型持有人具有以下特點：(1)對商業化規模的藥品生產、質量管理、藥物警戒等經驗不足，可通過聘請符合法定資質要求的人員進行管理，但其監督指導作用有限；(2)各部門人員有限，導致質量體系運行不夠通暢，風險防控能力下降；(3)責任賠償能力不足，難以具備與產品風險程度、市場規模及人身損害標準等因素相匹配的責任賠償能力；(4)對藥品生產、質量管理等相關法律法規不熟悉，容易引發質量風險。因此，該類型持有人主體委托生產風險較高，藥監部門應對其予以重點監管，不斷強化持有人主體責任意識，提升持有人藥品全生命周期的質量管理水平。

2.2 跨區域委托生產監管機制不健全

MAH委托生產根據受托方所在地不同，可分為：區域內委托生產和跨區域委托生產。根據新《辦法》和NMPA制定的《藥品檢查管理辦法(試行)》，跨區域委托生產按照屬地監管原則，持有人和受托方分別由所在地的省級藥監部門負責監管，需加強信息通報和監管協同，必要時持有人所在地的省級藥監部門可對受托方開展延伸檢查或聯合檢查。但由于我國區域跨度較大，僅從省級層面很難建立協調全國的跨區域檢查工作機制，跨區域委托生產仍然面臨著監管標準不統一、協作機制不順暢、監管結果不能有效共享的風險與挑戰。

2.3 持有人多點委托管理負擔重

MAH委托生產根據受托方數量不同，可分為：單點委托生產和多點委托生產。MAH多點委托生產的原因主要包括：(1)委托品種或劑型較多，單個藥品生產企業難以滿足委托品種的生產需求；(2)委托品種市場需求量較大，單個藥品生產企業難以滿足委托品種產能需求。多點委托生產具有擴大產能、提高市場占有率的優點，但相比于單點委托也存在因受托方數量多而難以建立覆蓋全部受托方的統一質量保證體系，加重持有人審核審計和指導監督的負擔，增加持有人質量管理風險。同時，若MAH多點委托生產的企業所在地為不同省、自治區、直轄市，其監管同樣面臨著跨區域委托生產的風險與挑戰。

2.4 委托生產檢查制度不完善

MAH委托生產相比于自行生產風險高。一方面，MAH委托生產的藥品質量風險相比于自行生產高，FDA對1994—2006年154間工廠的檢查數據的統計分析結果充分證明了此結論[10]。另一方面，因委托生產導致的藥品質量事件時有發生，如美國Celgene Corporation的注射用紫杉醇白蛋白曾因境外委托的生產企業不符合我國GMP要求被處以暫停進口、銷售和使用[11-12]。因此開展MAH委托生產檢查十分必要，而基于目前尚未出臺專門針對MAH委托生產檢查的規定性文件，檢查實施過程仍存在問題和困難。此外MAH委托生產檢查實施過程中往往因委托生產品種獲批較早，沒有形成《藥品工藝信息表》，難以核實持有人及受托方生產的委托品種的處方工藝、質量標準與獲批的一致性情況。

3 MAH委托生產監管對策與建議

3.1 開展MAH委托生產全覆蓋檢查，建立動態風險監管模式

我國MAH委托生產正式實施時間較短，委托生產監管經驗不夠豐富，持有人及受托方對委托生產相關政策了解不夠到位，亟待通過加強監管督促持有人落實藥品全生命周期主體責任，受托方嚴格履行委托生產質量協議約定職責。針對MAH委托生產，建議在全國范圍內開展以品種為主線，延伸檢查至受托方的全覆蓋專項檢查。通過專項檢查，厘清各持有人委托風險等級，并以此為基礎建立“動態風險”監管模式。可根據品種風險、持有人主體類型、檢查風險等級等情況進行賦值評分，再根據評分結果量化風險等級，進行風險預判并確定監管頻次及方式，實施動態風險監管。

3.2 探索多元化監管方式，提升精細化監管水平

MAH委托生產為藥品監管帶來了巨大挑戰，亟需創新監管方式方法，轉變監管思路理念，彌補原有監管方式的不足。第一，建議探索實施“信用監管”，針對藥品生產許可人委托生產許可事項實施信用監管；第二，建議探索實施“互聯網+監管”，針對MAH委托生產監督檢查，以互聯網為載體，以品種為主線，探索建立“委托生產藥品品種檔案”；第三，建議探索實施“回頭看”監管，根據“回頭看”結果，對MAH委托生產風險較高的委托品種開展抽樣檢驗或飛行檢查，形成有效監管閉環，保證委托生產藥品質量安全。

3.3 強化跨區域委托生產監管，暢通協同監管機制

跨區域委托生產監管發揮實效必須打通桎梏跨區域監管的堵點、難點，建立運轉順暢的協同監管機制。第一，建議在國家層面上對跨區域委托生產監管進行規范與指導，在國家藥品智慧監管平臺增設跨區域委托生產監管系統模塊，實現省際間跨區域委托生產藥品品種檔案、藥品安全信用檔案數據共享，并建立省際信息平臺溝通交流模塊，實行各省級藥監部門跨區域監管互聯互通；第二，建議跨區域委托生產檢查標準化，在全國范圍內建立跨區域委托生產檢查員庫并進行統一培訓，統一檢查標準和尺度，防止產生因檢查標準尺度不同導致的跨區域委托生產檢查不到位的問題。

3.4 完善委托生產相關規范性文件，規避委托生產風險

目前，NMPA已經出臺了一系列政策文件對委托生產行為進行規范、指導及監督，但針對MAH委托生產監管尚未形成正式的規范性文件。特別是藥品GMP檢查作為藥品監管的一種重要方式，現行《藥品生產質量管理規范》中的委托生產與委托檢驗章節已不再適應現行法規和指南對MAH委托生產的要求。因此，建議完善MAH委托生產相關規范性文件，特別是關于委托生產的藥品GMP符合性檢查規范性文件，制定《藥品生產質量管理規范》委托生產附錄，將委托生產過程中持有人及受托方的規范性要求納入其中，統一委托生產檢查標準和尺度，更好地與新修訂的《藥品生產監督管理辦法》中監督檢查內容相銜接，促使MAH委托生產檢查真正做到“有法可依”。

4 結語

MAH委托生產是能夠使制藥行業普遍受益的生產方式，越來越多的持有人選擇委托生產來節約成本、提升市場競爭力。MAH委托生產的蓬勃發展為制藥行業帶來機遇的同時也為藥品安全監管帶來了挑戰。面對藥品委托生產監管新形勢、新要求、新挑戰，各級藥監部門必須把保障人民用藥安全放在首位，不斷完善委托生產安全監管工作機制，不斷加強委托生產配套制度建設，不斷督促持有人落實藥品全生命周期主體責任，不斷推動我國制藥行業高質量發展。