血清HE4、CA125聯(lián)合血漿D-二聚體檢測在子宮內(nèi)膜癌診斷中的應用價值

陳毅紅 楊漢才 羅強 黎藝 陳良娟 黃敏

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcimona，EC）是由子宮內(nèi)膜腺體的腺瘤衍生出來的一組最常見的惡性上皮性腫瘤。這種腫瘤從子宮內(nèi)膜開始發(fā)展，而且是惡性的[1]。女性生殖道腫瘤由其引起的占20%～30%[2]。近年來，EC 發(fā)病率呈上升趨勢，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，女性身心健康受到嚴重威脅[3]。其與內(nèi)分泌和遺傳共同作用有關，目前還沒有完全弄清引起 EC 的原因和致病的機制[4]。超聲、子宮診斷性刮痧、宮腔鏡等為臨床上最常用的子宮內(nèi)膜病變的檢查和診斷，但都屬于輔助檢查手段；而且EC 早期臨床癥狀并不明顯，有些患者在確診時已經(jīng)到中晚期，如何提高 EC 早期的診斷率迫在眉睫。隨著生物檢測技術的不斷發(fā)展，腫瘤標志物因其簡便快速、創(chuàng)傷性小、高效經(jīng)濟等優(yōu)點，逐漸成為EC 的重要診斷方法[5]。基于上述研究結(jié)果，為明確血清糖抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125），人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）聯(lián)合血漿D-二聚體（D-dimer，D-D）檢測價值，選取2021 年6 月—2023 年4 月羅定市人民醫(yī)院80 例不同疾病類型患者及健康女性40 例進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年6 月—2023 年4 月羅定市人民醫(yī)院惡性子宮內(nèi)膜病變患者（子宮內(nèi)膜癌組40 例），年齡37 ～75 歲，平均（49.83±2.77）歲，臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期12 例。子宮良性疾病患者（良性病變組40 例）為試驗組，年齡28 ～ 78 歲，平均（47.95±3.24）歲。同期于羅定市人民醫(yī)院進行體檢的健康女性為對照組（健康對照組40 例），年齡29 ～ 74 歲，平均（48.73±3.02）歲。三組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)羅定市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

納入標準[6]：（1）子宮內(nèi)膜癌組符合子宮內(nèi)膜癌診斷，病理證實。（2）良性病變組經(jīng)病理證實，包括子宮肌瘤、子宮腺肌病、絕經(jīng)后陰道出血等。（3）健康對照組為無免疫性疾病的健康女性。（4）所有研究對象臨床資料較為完善，患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準[7]：（1）不配合檢測者。（2）有臟器疾病史者。（3）凝血障礙者和嚴重感染者。（4）伴有其他惡性腫瘤者。（5）入組前1 個月內(nèi)有激素、免疫、抗生素等治療史者。

1.2 方法

采集所有研究對象空腹靜脈血2 支，取其中1 支3 mL，常溫下離心3 000 r/min，離心10 min，分離血清標本，檢測方法如下：在4 h 內(nèi)，利用電化學發(fā)光法對血清中的HE4 和CA125 水平進行檢測，應用德國羅氏全自動化學發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號：cobas 8000e602，國械注進20153401247]和相應試劑。在另一支真空抗凝管中注入靜脈血2 mL，進行抗凝處理。常溫下取樣，離心速度 3 000 r/min，離心時間 10 min，再取血漿標本。應用免疫比濁法，利用法國思塔高全自動凝血分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，型號：STA-R Evolution，國械注進20162400821）對血漿進行 D-D 水平的檢測。必須嚴格按照試劑盒和儀器使用說明進行各項操作。 本預案診斷指標陽性者分別為：絕經(jīng)前 HE4 值＞88.7 pmol/L，絕經(jīng)后 HE4 值＞ 105pmol/L，CA125 值＞35 U/mL，D-D 值＞ 1.35 mg/L。

1.3 觀察指標

統(tǒng)計不同組別及子宮內(nèi)膜癌不同分期患者的血清HE4、CA125、血漿D-D 檢測水平結(jié)果，評價價值。敏感度=真陽性/（真陽性+假陰性）×100%，特異度=真陰性/（真陰性+假陽性）×100%，陽性預測值=真陽性/（真陽性+假陽性）×100%，陰性預測值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100%[8-9]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（x-±s）表示，進行t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗。采用相關性Pearson 相關系數(shù)，受試者工作特征（ROC）曲線用于評價診斷標記物在子宮內(nèi)膜癌中的應用價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清結(jié)果比較

子宮內(nèi)膜癌組HE4、CA125 及血漿D-D 檢測高于試驗組與對照組（P＜0.05），見表1。

表1 三組血清結(jié)果比較 （x- ±s）

2.2 子宮內(nèi)膜癌組不同分期血清結(jié)果比較

子宮內(nèi)膜癌組中Ⅰ～Ⅱ期患者血清HE4、CA125、血漿D-D 檢測水平結(jié)果低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌組不同分期血清結(jié)果比較 （x- ±s）

2.3 血清HE4、CA125 聯(lián)合血漿D-D 檢測的診斷價值

聯(lián)合檢測診斷價值高于單獨檢測，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 血清HE4、CA125 聯(lián)合血漿D-D 檢測的診斷價值對照（%）

2.4 子宮內(nèi)膜癌血清相關性分析

Pearson 相關性分析，子宮內(nèi)膜癌患者HE4 與 CA125及 D-D 呈正相關（r=0.576，0.618，P＜0.05）；CA125 與D-D呈正相關（r=0.649，P＜0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是一種惡性腫瘤，原發(fā)于子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率近年來逐年上升，且呈年輕化趨勢，原因是外源補充性的雌激素在臨床中被廣泛地應用，人體平均壽命逐步的延長，飲食結(jié)構(gòu)較早期的生活條件比較下發(fā)生巨大改變，社會及生活環(huán)境的伴隨性改變等諸多因素的影響[10]。從目前已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來看，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率在我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)已經(jīng)超過宮頸癌，成為目前在女性生殖系統(tǒng)診斷為腫瘤的首要問題，對女性的生命安全產(chǎn)生較大的威脅[11]。子宮內(nèi)膜癌隨著發(fā)病年齡的不同，臨床癥狀也有所不同，患者在停經(jīng)前主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血和月經(jīng)紊亂[12]。少部分患者主要以腹痛、腹部包塊為異常表現(xiàn)；為進一步了解疾病情況而就診，此類患者與未出現(xiàn)異常表現(xiàn)的患者比較，通常病情已有進展。子宮內(nèi)膜癌患者一旦在絕經(jīng)后出現(xiàn)，癥狀多是陰道不正常的出血或陰道流液等。子宮內(nèi)膜癌的確切診斷方法是通過診斷性刮宮和送組織樣本到病理檢查來確定[13]。此法對確定腫瘤的病理類型和細胞分化十分關鍵，但此法從臨床分期來說意義不大。目前，婦科領域的研究熱點之一就是提高子宮內(nèi)膜癌早期的診斷率。提高早期診斷率是提高患者存活率和預后的重要方法，尤其在EC 方面更是如此。單一指標檢測對敏感性和特異性較低，不能滿足臨床需求；雖然腫瘤標記物已成為惡性腫瘤輔助診斷的手段之一。因此，在多指標聯(lián)合檢測EC 患者方面，其早期診斷和早期治療結(jié)合不同的血清腫瘤標志物顯得十分重要。但最佳的腫瘤標志物組合在臨床上尚無定論[14]。血清CA125 是診斷和檢測EC 的主要腫瘤標志物，但在子宮內(nèi)膜異位癥等疾病中也有明顯上升，故敏感度和特異度不高。作為近年來新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標志物，乳清酸蛋白基因編碼的人附睪上皮的分泌型糖蛋白HE4 被發(fā)現(xiàn)在EC 發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[15]。其高度表達僅出現(xiàn)在卵巢癌組織中，健康卵巢組織等腫瘤組織則無此表現(xiàn)。卵巢癌早期由于分子量較小，進入血液循環(huán)的可能性較大。近年來，一種能夠幫助卵巢癌早期診斷的新型腫瘤標志物被發(fā)現(xiàn)。王甜甜等[16]研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4 水平可以作為EC 的早期診斷指標，且其對EC 診斷的敏感性和特異性均高于CA125。由于過度增生血管的腫瘤組織和相對較高的溶解腫瘤細胞纖維蛋白的活動，使腫瘤患者往往處于高度凝固的不正常狀態(tài)。D-D 是一種特異性產(chǎn)物，它產(chǎn)生于纖維蛋白的原始降解過程中[17]。一般健康人血漿中 D-D 含量較低，但如果D-D 水平上升則表示體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)，溶解性增強，生長和轉(zhuǎn)移的重要前提條件是腫瘤細胞的高度凝聚狀態(tài)。D-D 水平上升反映了凝血和纖溶系統(tǒng)在機體內(nèi)的雙重激活作用，也就是繼發(fā)性纖溶酶活性的增強和凝血酶生成的增加；而這兩種作用使許多惡性腫瘤中都有凝血系統(tǒng)機制的改變，這常常暗示著腫瘤的進展、血管的生成，甚至是轉(zhuǎn)移，這就造成了血栓或者栓塞的出現(xiàn)[18]。凝血功能異常的癥狀通常出現(xiàn)在中晚期惡性腫瘤患者身上。腫瘤在惡性生長過程中，往往會導致晚期患者容易并發(fā)血栓栓塞綜合征的凝血和纖溶功能障礙，因此，D-D 往往表現(xiàn)失常。該研究主要探討EC診斷中聯(lián)合檢測患者血清 HE4、CA125 及血漿D-D 水平的應用價值，期望為EC 早期診斷和治療、提高患者生存率提供基礎。本研究中，子宮內(nèi)膜癌組血清HE4、CA125、血漿D-D 檢測高于試驗組與對照組（P＜0.05）。子宮內(nèi)膜癌組中Ⅰ～Ⅱ期患者血清HE4、CA125、血漿D-D 檢測水平結(jié)果低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。子宮內(nèi)膜癌血清HE4 與CA125 及D-D 呈正相關（r=0.576，0.618）；CA125 與D-D 呈正相關（r=0.649），聯(lián)合檢測診斷價值更高（P＜0.05）。此文的研究結(jié)果為子宮內(nèi)膜癌診斷的后期標準制定提供了借鑒內(nèi)容[19]。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4、CA125 及D-D水平均呈高表達，并與子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期有一定的相關性，可幫助臨床判斷子宮內(nèi)膜癌患者的病情進展情況，三項聯(lián)合檢測的方式對子宮內(nèi)膜癌的早期診斷具有重要的臨床價值。