老年腦梗死后認(rèn)知功能障礙患者血清OC、ACA、Klotho蛋白變化及預(yù)后相關(guān)性

朱志華 洪諸權(quán)

急性腦梗死主要由腦部動(dòng)脈粥樣硬化及血栓致使腦組織血供障礙引起，可導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷[1]。報(bào)道顯示，腦梗死后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率可達(dá)30%左右，嚴(yán)重影響患者預(yù)后恢復(fù)[2]。血清學(xué)檢測(cè)目前已廣泛應(yīng)用于腦梗死評(píng)估診斷中，其中抗心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody，ACA）是一種可引起血液高凝狀態(tài)的抗體，與缺血性腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)；骨鈣素（osteocalcin，OC）可通過血腦屏障在腦干、下丘腦中積累，與神經(jīng)遞質(zhì)合成區(qū)域神經(jīng)元特異性結(jié)合，發(fā)揮認(rèn)知功能調(diào)節(jié)作用；而Klotho 蛋白可通過體液途徑介導(dǎo)抗氧化、炎癥因子表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能[3]。但目前臨床鮮有關(guān)于血清OC、ACA、Klotho 蛋白評(píng)估腦梗死預(yù)后相關(guān)研究，基于此，本研究試分析血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平與老年腦梗死后認(rèn)知功能障礙及預(yù)后相關(guān)性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取泉州市第一醫(yī)院2020 年8 月—2022 年8 月就診的老年腦梗死患者200 例作為研究對(duì)象，所有患者入院后經(jīng)MoCA 評(píng)分評(píng)估，200 例老年腦梗死患者中，共發(fā)生認(rèn)知功能障礙68 例（認(rèn)知功能障礙組），未發(fā)生132 例（非認(rèn)知功能障礙組）。認(rèn)知功能障礙組男性42 例，女性26例，年齡63 ～81 歲，平均（69.84±5.54）歲；身體質(zhì)量指數(shù)21.8 ～26.5 kg/m2，平均（23.62±3.76）kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間3 ～14 h，平均（6.82±1.35）h；合并高血壓35 例，高脂血癥16 例，糖尿病8 例。非認(rèn)知功能障礙組男性86 例，女性46 例，年齡64 ～85 歲，平均（70.36±5.38）歲；身體質(zhì)量指數(shù)21.3 ～26.9 kg/m2，平均（23.81±3.55）kg/m2；發(fā)病至入院時(shí)間3 ～15 h，平均（6.69±1.43）h；合并高血壓66 例，高脂血癥31 例，糖尿病14 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[4]中缺血性腦梗死相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為初次確診；發(fā)病后4 ～48 h 內(nèi)可完成生化指標(biāo)測(cè)定；對(duì)本研究均知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前已接受腦梗死相關(guān)治療者；合并全身性感染、循環(huán)系統(tǒng)疾病者；合并精神異?；蛑委?、檢查依從性較差者。

1.3 方法

認(rèn)知功能障礙評(píng)估：均采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，包括語言、執(zhí)行能力、抽象思維、計(jì)算等11 個(gè)檢查項(xiàng)目，總分共30 分，其中MoCA ≥26 分評(píng)估為正常，＜26 分評(píng)估為認(rèn)知功能障礙，若受教育年限≤12 年則加1 分[5]。

血清指標(biāo)檢測(cè)方法：均采集入院時(shí)外周靜脈血5 mL，并分離血清待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定ACA、Klotho蛋白水平，儀器選用HED-SY96S 型酶標(biāo)儀，試劑盒購(gòu)于武漢生源科技公司；采用放射免疫分析法測(cè)定血清OC 水平，試劑盒購(gòu)于上海生工生物工程公司。所有操作均嚴(yán)格按照儀器及試劑盒相關(guān)說明進(jìn)行。

預(yù)后評(píng)估：隨訪6 個(gè)月后，采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)估預(yù)后，共分為6 級(jí)，其中1 級(jí)：無明顯殘障，可完成經(jīng)常從事的活動(dòng)；2 級(jí)：輕度殘障，存在部分無法自我完成的活動(dòng)，但可處理日常生活活動(dòng)；3 級(jí)：中度殘障，需給予一些幫助，可自行行走；4 級(jí)：重度殘障，需他人幫助活動(dòng)；5 級(jí)：嚴(yán)重殘障，臥床不起，需他人持續(xù)護(hù)理、照顧；6 級(jí)：病死?？偡? 分，其中0 ～2 分評(píng)估為預(yù)后良好，3 ～6 分評(píng)估為預(yù)后不良[6]。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平及MoCA 評(píng)分。（2） 血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平與MoCA 評(píng)分的關(guān)系。（3）比較不同預(yù)后患者血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平。（4）血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平對(duì)老年腦梗死預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（x-±s）表示，行t檢驗(yàn)，Pearson 相關(guān)系數(shù)模型行相關(guān)性分析，Logistic 回歸方程分析相關(guān)影響因素，結(jié)果補(bǔ)roc 圖預(yù)測(cè)價(jià)值，獲取曲線下面積（area under curves，AUC），默認(rèn)雙側(cè)檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清OC、ACA、Klotho 蛋白水平及MoCA 評(píng)分比較

與非認(rèn)知功能障礙組比較，認(rèn)知功能障礙組血清OC、Klotho、MoCA 評(píng)分較低，血清ACA 水平較高（P＜0.05），見表1。

表1 認(rèn)知功能障礙組與非認(rèn)知功能障礙組血清OC、ACA、Klotho 水平及MoCA 評(píng)分比較（x- ±s）

2.2 相關(guān)性分析

經(jīng)相關(guān)性分析顯示，血清OC、Klotho 與老年腦梗死患者M(jìn)oCA 評(píng)分呈正相關(guān)，血清ACA 與老年腦梗死患者M(jìn)oCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 相關(guān)性分析

2.3 Logistic 回歸方程分析相關(guān)影響因素

以老年腦梗死患者是否并發(fā)認(rèn)知功能障礙為因變量（認(rèn)知功能障礙＝1，非認(rèn)知功能障礙＝0），血清OC、ACA、Klotho 水平為自變量（均代入實(shí)際值），行偏相關(guān)性分析，結(jié)果顯示血清OC、ACA、Klotho 水平均與老年腦梗死患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)，見表3。

表3 Logistic 回歸方程分析相關(guān)影響因素

2.4 不同預(yù)后患者血清OC、ACA、Klotho 水平比較

隨訪6 個(gè)月后，經(jīng)mRS 評(píng)估顯示，200 例老年腦梗死患者中，預(yù)后不良36 例，預(yù)后良好164 例。與預(yù)后良好患者比較，預(yù)后不良患者血清OC、Klotho 水平較低，血清ACA 水平較高（P＜0.05），見表4。

表4 不同預(yù)后患者血清OC、ACA、Klotho 水平比較（x- ±s）

2.5 預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估

經(jīng)ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清OC、ACA、Klotho 對(duì)老年腦梗死患者預(yù)后不良預(yù)測(cè)AUC 分別為0.832、0.795、0.856，各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC 為0.927，高于單一指標(biāo)預(yù)測(cè)，見表5、圖1。

表5 預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)估

圖1 ROC 曲線分析

3 討論

腦梗死多由腦部供血?jiǎng)用}出現(xiàn)粥樣硬化、血栓等引起，可導(dǎo)致腦組織因局部供血不足而發(fā)生壞死性病變。報(bào)道顯示，隨著腦血管診療技術(shù)不斷進(jìn)步，腦梗死致死率明顯降低，但仍存在遠(yuǎn)期并發(fā)癥；其中認(rèn)知功能障礙為最常見并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量[7]。因此，盡早預(yù)測(cè)評(píng)估腦梗死后認(rèn)知功能障礙及預(yù)后至關(guān)重要。

相關(guān)研究結(jié)果表明，卒中后認(rèn)知功能障礙與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激等均存在緊密聯(lián)系，可通過血清學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行初步評(píng)估診斷[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙組、非認(rèn)知功能障礙組血清OC、Klotho、ACA 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血清OC、Klotho、ACA 與腦梗死后認(rèn)知功能障礙存在緊密聯(lián)系。報(bào)道顯示，OC 可穿過血腦屏障作用于腦干、中腦及海馬區(qū)，影響與記憶、學(xué)習(xí)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌，通過誘導(dǎo)聚集神經(jīng)元中鈣離子，可抑制神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，刺?-羥色胺、兒茶酚胺合成，從而影響相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)合成，且OC 可穿過血腦屏障與腦干、下丘腦中神經(jīng)元特異性結(jié)合，改善認(rèn)知功能[9]。Klotho為一種跨膜蛋白，廣泛表達(dá)于腎臟、甲狀旁腺及大腦脈絡(luò)膜叢，具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮等生物學(xué)效應(yīng)，推測(cè)Klotho 參與認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制為Klotho 可通過一氧化氮途徑減輕血管內(nèi)皮損傷，患者體內(nèi)低水平Klotho 導(dǎo)致血管內(nèi)皮的保護(hù)作用減弱，從而誘發(fā)認(rèn)知功能障礙，且Klotho 具有抗氧化應(yīng)激效果，通過抑制活性氧產(chǎn)生作用，誘發(fā)神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[10]。ACA 為一種可與磷脂結(jié)合的免疫球蛋白，可通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面產(chǎn)生交叉反應(yīng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞，增加血小板黏附及降低纖溶活性，高表達(dá)容易引起血栓形成，血栓的形成又會(huì)阻斷腦組織血流，在腦組織缺氧、缺血的影響下，導(dǎo)致神經(jīng)功能及認(rèn)知功能受損。國(guó)內(nèi)學(xué)者通過分析卒中后認(rèn)知功能障礙患者發(fā)現(xiàn)，ACA 與患者M(jìn)oCA 評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝-0.752），可用于早期預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙。本研究與其結(jié)果基本一致。

此外，本研究隨訪6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者血清OC、Klotho 水平低于預(yù)后良好患者，血清ACA 水平高于預(yù)后良好患者，提示臨床可通過其水平初步評(píng)估預(yù)后。報(bào)道顯示，OC 可促進(jìn)血管鈣化，通過環(huán)形通路參與血管動(dòng)脈粥樣硬化及內(nèi)膜增生等多種血管病理機(jī)制中，因此與腦梗死預(yù)后相關(guān)[11]。Klotho 可抑制與細(xì)胞凋亡、炎癥相關(guān)的黏附分子，加劇腦梗死部位炎癥反應(yīng)、缺血再灌注損傷及血栓形成，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損，影響患者預(yù)后恢復(fù)[12-13]。有研究顯示，不同動(dòng)脈粥樣硬化程度患者血清ACA 水平具有差異，原因可能在于ACA 可參與粥樣斑塊炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及血栓形成、發(fā)展，引起動(dòng)脈管腔狹窄[14-15]。因此，血清OC、Klotho、ACA 水平與腦梗死預(yù)后相關(guān)?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，本研究嘗試采用ROC 分析血清OC、Klotho、ACA 對(duì)腦梗死預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)腦梗死不良預(yù)后AUC 為0.927，具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，血清OC、Klotho、ACA 與老年腦梗死患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，為臨床早期預(yù)測(cè)預(yù)后提供參考，以針對(duì)性制定干預(yù)方案，改善預(yù)后。