代謝相關性脂肪性肝病患者發生明顯肝纖維化的相關因素研究

鄭烽鋒 邱榮仙 胡震霆 何雄志 湯明珠

代謝相關性脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）是一種常見的慢性肝病，其特征是肝臟脂肪堆積超過正常范圍而沒有明顯的酒精濫用。MAFLD 的發病率在全球范圍內呈現快速增長的趨勢，已成為臨床上常見的肝臟疾病之一[1]。MAFLD 的主要特點是脂肪在肝臟中的異常堆積，其起因涉及多個因素，包括遺傳、環境和生活方式等。常見的危險因素包括肥胖、2型糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥和代謝綜合征等。肥胖是MAFLD 最主要的危險因素，脂肪組織釋放的脂肪酸通過門靜脈系統進入肝臟，導致脂肪在肝臟內積累。此外，高血壓和胰島素抵抗等代謝異常也與MAFLD 的發展密切相關[2]。MAFLD 的流行病學數據顯示，其發病率在不同國家和地區存在顯著差異。在發達國家，MAFLD 的患病率約為20%～30%，在一些肥胖人群中甚至高達70%以上。此外，MAFLD 在發展中國家也呈現出快速增長的趨勢，主要受生活方式和膳食結構改變的影響。MAFLD 患者中，約有10%～25%的人會進展到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH），進一步發展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。MAFLD 對個體健康的影響不僅局限于肝臟，還與心血管疾病、糖尿病、慢性腎病和肥胖相關等其他代謝性疾病密切相關[3]。肝纖維化是指肝臟受損后纖維組織增生和沉積，導致肝臟結構和功能的異常改變，了解肝纖維化在MAFLD 中的重要性對于早期診斷、治療干預和預測預后至關重要[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2020 年1 月—2023 年1 月莆田學院附屬醫院明確診斷為MAFLD 的50 例患者作為研究對象，所有研究對象都通過肝活檢確診，男性22 例，女性28 例，平均年齡（43.55±15.23）歲。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：年齡＞18 歲；通過肝穿刺病理檢查獲得明確診斷屬于脂肪肝；身體質量指數（body mass index，BMI）＞23 kg/m2；具有不低于2 項代謝異常風險，血壓＞130/85 mmHg，血漿三酰甘油水平＞1.7 mmol/L，研究對象的血紅蛋白110 ～140 g/L，平均（123.1±2.4） g/L，血小板（100 ～200） × 109/L，平均（148.2±2.8） × 109/L；所選患者簽署知情同意書。排除標準：存在飲酒史；具有乙肝病毒、丙肝病毒感染；存在免疫性肝損傷、藥物性肝損傷以及肝癌的人群。

1.2 方法

對所選50 例研究對象的一般資料進行記錄和分析，總結代謝相關性脂肪性肝病患者出現明顯肝纖維化的相關因素。本研究主要關注以下觀察指標，包括因變量（明顯肝纖維化）和自變量（可能的相關因素）。因變量：明顯肝纖維化是本研究的主要因變量，通過肝活檢結果進行評估和分類。根據標準纖維化評分系統如METAVIR 分級系統（METAVIR grading system），將患者的肝纖維化程度分為不同的等級，以明確肝纖維化的存在與程度。自變量：可能的相關因素包括但不限于以下因素：性別、高血壓、體質量、年齡、血常規、肝功能、血脂水平。

在本研究中，分別使用血液細胞分析儀（濟南愛來寶儀器設備有限公司，TEK8520）及生化分析儀（羅氏cobax8000）對代謝相關性脂肪性肝病患者進行了血常規、生化測定。

對所有MAFLD 患者的肝穿組織進行HE 染色、切片，并由2 名病理醫師進行肝纖維化分期評分。肝纖維化分期是根據纖維化在肝臟中的分布和程度進行評估的。總共分為F0 ～F4 5 個階段。F2 ～F4 階段表示明顯的肝纖維化，而F0 ～F1 階段表示無/輕微的肝纖維化。

1.3 統計學方法

所有的統計數據通過SPSS 22.0 軟件分析和處理，對計量資料通過Shapiro-Wilk 正態檢驗和Levene 方差齊性檢驗，滿足正態分布和方差齊性選擇參數檢驗方法，不滿足正態分布選擇非參數檢驗方法，采用（x-±s）表示，組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；對計數資料采用n（%）描述，組間差異比較采用χ2檢驗。危險因素分析采用單因素回歸分析用于評估每個自變量與因變量之間的關系。

2 結果

2.1 明顯肝纖維化與無/輕微肝纖維化血細胞計數對比

與無/輕微肝纖維化患者相比，明顯肝纖維化患者的外周血中血紅蛋白水平和血小板計數較低，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。然而，兩組白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、嗜酸性粒細胞計數和嗜堿性粒細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 明顯肝纖維化與無/輕微肝纖維化血細胞計數對比（ x- ±s）

2.2 明顯肝纖維化與無 / 輕微肝纖維化各項生化指標對比

伴有明顯肝纖維化的患者血液中總膽紅素（total bilirubin，TBA）和空腹血糖水平更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組轉氨酶、膽紅素、血脂代謝和糖化血紅蛋白比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 明顯肝纖維化與無 / 輕微肝纖維化患者各項生化指標對比（x- ±s）

2.3 單因素回歸分析代謝相關性脂肪性肝病患者出現明顯肝纖維化的相關因素

本研究使用單因素回歸分析方法，評估了女性、高血壓、體質量、年齡、血紅蛋白和血小板計數與明顯肝纖維化之間的關系。以下是對回歸分析結果的描述：女性、高血壓、體質量、血紅蛋白、血小板計數與明顯肝纖維化之間存在顯著關聯（P＜ 0.05），見表3、表4。

表3 明顯肝纖維化與無/輕微肝纖維化患者一般情況對比

表4 單因素回歸分析代謝相關性脂肪性肝病患者出現明顯肝纖維化的相關因素

3 討論

在本研究中，MAFLD 患者進行了單因素回歸分析，以探究與明顯肝纖維化發展相關的因素。女性患者更容易出現明顯肝纖維化的情況，這一結果可能與女性在MAFLD 發展過程中的病理生理特點有關。研究表明，雌激素水平的變化可能在女性MAFLD 患者中發揮一定的保護作用，從而降低肝纖維化的風險[5]。此外，女性在脂肪分布和代謝方面可能存在與男性不同的特點，這也可能導致女性患者更易出現肝纖維化的發展。此文的研究結果為代謝相關性脂肪性肝病后期標準制定提供了借鑒內容。高血壓與肝纖維化的發展密切相關，并且高血壓是代謝相關性脂肪性肝病患者出現明顯肝纖維化的獨立危險因素。這一結果進一步強調了高血壓在MAFLD 患者中的不良影響。高血壓可能通過促進炎癥反應、氧化應激和纖維化過程的激活，加速肝纖維化的發展。此外，高血壓與其他代謝性疾病（如肥胖、糖尿病）密切相關，這些因素共同作用可能進一步增加了肝纖維化的風險[6]。身體質量指數（body mass index，BMI）與肝纖維化的嚴重程度增加呈正相關。這一結果與大量的前期研究一致，肥胖是MAFLD 發展和進展的主要危險因素之一[7]。肥胖可導致脂肪在肝臟中過度積累，進而引發炎癥反應和纖維化過程的激活。此外，肥胖還與胰島素抵抗、脂質代謝紊亂等代謝異常密切相關，這些因素也可能促進肝纖維化的發展。年齡與肝纖維化的發展呈顯著相關。具體而言，隨著年齡的增加，肝纖維化的嚴重程度也呈正相關。這一結果符合MAFLD 發展的自然歷史過程，即隨著時間的推移，肝臟受損程度逐漸加重，纖維化程度也會增加[8]。此外，年齡還與許多代謝異常和慢性炎癥狀態密切相關，這些因素可能在肝纖維化的發展中發揮重要作用。血紅蛋白水平的降低與肝纖維化的嚴重程度增加呈負相關。這一結果可能與貧血對肝臟功能和纖維化過程的影響有關[9]。貧血可導致氧供應不足，進而引發肝臟缺氧和炎癥反應的加劇，這些病理生理改變可能加速肝纖維化的進展。血小板計數的減少與肝纖維化的嚴重程度增加呈負相關。這一結果可能反映了肝臟纖維化過程中的血小板活化和消耗。在肝纖維化進程中，肝臟釋放的炎癥介質和細胞因子會激活血小板，導致血小板聚集和減少循環血小板的數量，因此，血小板計數的降低可能是肝纖維化發展的一個指示性標志[10]。

高血壓是一種常見的慢性疾病，被認為是心血管疾病、腎臟疾病和中風等嚴重健康問題的主要危險因素之一，與非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）的發展和嚴重程度密切相關，特別是在肝纖維化的進展過程中。研究表明，高血壓患者中MAFLD 的患病率明顯增加，且高血壓與MAFLD 的共同存在使得兩者的病理生理過程相互影響、相互加劇[11]。在臨床實踐中，對于存在高血壓的MAFLD 患者，醫生應當加強監測和評估肝纖維化的程度，采取積極的治療措施，以降低患者進展到肝硬化或肝癌等嚴重并發癥的風險。其次，高血壓作為獨立危險因素的確認也提示了高血壓對肝臟健康的重要性[12]。肝臟是一個高血壓相關疾病的重要靶器官之一，肝臟疾病也可以反過來影響和加重高血壓的發展。因此，對于高血壓患者，除了關注心血管并發癥外，還應該重視肝臟的健康狀況，并采取相應的干預措施。最后，高血壓作為獨立危險因素的發現為進一步研究高血壓與肝纖維化之間的病理生理機制提供了基礎[13]。

BMI 是衡量體質量和身高之間關系的常用指標，被廣泛應用于評估肥胖程度。肥胖患者通常有較高的脂肪攝入量和脂肪合成速率，導致體內脂肪堆積增加，過多的脂肪在肝臟中積聚，超過了肝臟正常處理和代謝脂肪的能力，導致脂肪堆積在肝細胞內形成脂肪泡，這些脂肪泡激活了炎癥反應和氧化應激，進而引發肝臟細胞損傷和纖維化的發展，肥胖患者往往伴隨著胰島素抵抗的發生[14]。胰島素抵抗會導致血糖升高、胰島素分泌增加，進一步刺激脂肪的合成和肝臟內脂肪的沉積。同時，胰島素抵抗還會影響脂肪酸氧化和脂肪酸合成的平衡，導致脂質代謝紊亂。這些代謝異常進一步加劇了肝臟脂肪堆積和纖維化的進展。高BMI 的肥胖狀態可以引發低級慢性炎癥的產生，這在NAFLD 的發展過程中起到重要作用。脂肪細胞釋放脂肪酸和細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），這些細胞因子促進了肝臟炎癥的形成。炎癥反應激活肝臟星狀細胞，產生膠原纖維，導致肝纖維化的發展。此外，炎癥反應還可以進一步破壞胰島素信號通路，加重胰島素抵抗和脂肪沉積的發生。在NAFLD 發展的過程中，肝臟炎癥反應是一個重要的事件。炎癥反應激活肝臟細胞和免疫細胞釋放炎癥介質，如白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6。這些炎癥介質可以直接或間接地促使血小板活化。激活的血小板會釋放出一系列的生物活性物質，如血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），它們是肝纖維化的關鍵調節因子。激活的血小板可以與肝臟內的多種細胞類型相互作用，包括肝細胞、肝星狀細胞和肝內竇內皮細胞。這種相互作用可以通過多種機制促進纖維化的發生。此外，血小板通過與肝內竇內皮細胞的黏附和激活，促進炎癥細胞的浸潤和纖維化的形成。血小板不僅在炎癥反應和細胞因子釋放中發揮作用，還對血管生成過程有調節作用。在肝纖維化的發展中，血管生成是一個重要的事件，肝臟內新生血管的形成促進了纖維組織的形成和肝功能的惡化。血小板可以通過釋放血小板源性生長因子和血管內皮生長因子等物質來刺激血管生成的過程，這些新生血管為炎癥細胞和纖維化細胞提供營養和氧氣，加速了肝纖維化的進展[15]。

綜上所述，研究代謝相關性脂肪性肝病患者出現明顯肝纖維化的相關因素具有重要的目的和意義，通過識別相關因素，可以加深對MAFLD 發展機制的理解，指導臨床實踐和預防管理策略，并為未來的研究提供參考和啟示。