小青龍湯干預支氣管哮喘急性發作期系統評價/Meta分析的再評價*

周英杰 秦 帥 田春燕 李 星 李竹英△

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱 150040）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）以反復發作的喘息、胸悶、咳嗽、呼吸困難為主要表現，聽診常伴有哮鳴音，在夜間及清晨發作或加重［1］。我國哮喘患者患病率較高，呈逐年上升趨勢，嚴重影響患者的生活質量［2］。臨床主要以吸入型糖皮質激素聯合支氣管擴張劑控制發作［3］，雖然大多數患者經過治療能得到控制，但仍有部分患者對激素不敏感，收效較差，高劑量使用下亦會帶來多種副作用［4］。因此尋找補充、替代療法的問題亟待解決。中醫藥治療哮喘歷史悠久，中醫學將哮喘歸于“哮病”“喘證”“咳嗽”范疇［5］，在哮喘急性發作期，對其辨證施治，以小青龍湯加減治療寒哮證［6］。已有多篇隨機對照試驗（RCTs）表明小青龍湯對于支氣管哮喘急性發作期癥狀的控制、肺功能指標的改善療效確切，亦已有越來越多的系統評價/Meta分析（SRs/MAs）對相關原始數據進行整合，為小青龍湯治療支氣管哮喘急性發作期的應用提供了證據，但相關SR/MA 的結論可信度、能否真正直接指導臨床，目前尚缺乏客觀且系統的評價。因此，本研究采用規范的系統評價再評價（Overviews）制作方法［7-8］，針對基于RCT 的小青龍湯治療支氣管哮喘的SRs/MAs 進行再評價，應用PRISMA 條目［9］評價納入文獻的報告質量，應用AMSTAR 2 條目［10］評價納入文獻的方法學質量，應用GRADE 系統工具［11-12］進行證據質量分級，以期為小青龍湯在支氣管哮喘防治中的應用提供更全面的循證依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 文獻納入標準 1）研究類型：國內外公開發表的基于RCT 的小青龍湯治療支氣管哮喘急性發作期的系統評價/Meta 分析。2）研究對象：原始研究明確診斷為支氣管哮喘急性發作期的患者，性別、年齡、種族、病程不限。3）干預措施：治療組采用小青龍湯（劑型不限）或聯合西醫常規治療，對照組采用西醫常規治療或聯合安慰劑。4）結局指標：總有效率、1 秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、1 秒率（FEV1/FVC%）、最大呼氣流量（PEF）、嗜酸性粒細胞絕對計數（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）、中醫證候積分、不良反應等。

1.1.2 文獻排除標準 1）重復納入或重復發表的文獻。2）非RCT 的SRs/MAs，或研究中摻雜了非RCT 研究。3）研究對象為支氣管哮喘緩解期。4）排除咳嗽變異性哮喘或過敏性哮喘的文獻。5）干預措施為小青龍湯聯合其他中醫治法。6）數據不全或無法獲取全文的文獻。7）動物實驗、系統綜述、會議論文、系統評價計劃書等。

1.2 文獻檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、中國科技期刊數據庫（VIP）、萬方、中國生物醫學文獻（CBM）、PubMed、The Cochrane Library 及Web of Science 數據庫，時限均自建庫至2022 年11 月1 日；手工檢索所納文獻的參考文獻、注冊平臺。采取主題詞與自由詞相結合的檢索方式，中文關鍵詞包括：“小青龍湯”“小青龍方”“小青龍湯加減”“加味小青龍湯”“小青龍顆粒”“支氣管哮喘”“哮喘”“系統評價”“Meta 分析”“薈萃分析”等。英文關鍵詞包括：“Xiaoqinglong decoction”“Xiaoqinglong”“XQLT”“bronchial asthma”“asthma”“systematic review”“meta analysis”等。為了防止漏查、擴大搜索范圍，我們沒有搜索“急性發作期”一詞。以CNKI為例，具體檢索策略見表1。

表1 文獻檢索策略

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 名研究者獨立進行文獻篩選、數據提取并交叉核對，意見沖突時通過協商解決，如未達成共識，則咨詢第三方協助解決。檢索到的文獻納入Note-Express 軟件進行去重，然后閱讀文獻題目及摘要進行初篩，進一步閱讀全文進行復篩，以最終確定是否納入。數據提取的內容主要包括：第一作者、發表年份、納入研究數、樣本量、干預措施、結局指標、偏倚風險評價工具及資金支持、主要結論等。

1.4 評價方法

1.4.1 結局指標及療效評價 采用描述性分析，對納入文獻中結局指標的結果及結論進行合并闡述。

1.4.2 報告質量評價 應用PRISMA 條目對納入文獻進行報告質量評價，共27 個條目，滿分27 分。評分準則：完整報告計1分，部分報告計0.5分，未提及計0分。質量評價標準：21～27 分為相對完整，15～21 分為部分缺陷，≤15分為嚴重缺陷。

1.4.3 方法學質量評價 應用AMSTAR 2 量表中16個條目對納入文獻進行方法學質量評價，通過對關鍵條目及非關鍵條目綜合考量進行分級，按照“是”“部分是”和“否”來評價納入研究與對應條目的符合程度。等級評價標準：無或僅1 個非關鍵條目不符合為高；超過1個非關鍵條目不符合為中；1個關鍵條目不符合并且伴或不伴非關鍵條目不符合為低；超過1 個關鍵條目不符合，伴或不伴非關鍵條目不符合為極低。

1.4.4 證據等級評價 應用GRADE 系統工具進行證據質量評價，RCT首先設定為高級別證據，從研究的發表偏倚、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚5 個方面進行評估，對結局指標進行降級處理，每有一項不符合降一級，依次分為高級、中級、低級、極低級。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程

初步檢索得到66 篇文獻，其中知網19 篇，維普21篇，萬方15 篇，CBM 8 篇，PubMed 3 篇，其余數據庫未檢索到相關文獻。剔除重復文獻35篇，閱讀題目及摘要剔除哮喘緩解期4 篇［13-16］、咳嗽變異性哮喘2篇［17-18］、熱性哮喘1篇［19］、干預措施不符合16篇［20-35］，其余文獻進一步閱讀全文后剔除，其中系統評價計劃書1篇［36］，最終納入7篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表2。納入7 篇文獻，原始研究均為RCT，其中中文文獻6 篇、英文文獻1 篇［37］，2 篇為學位論文，5 篇為期刊發表，發表時間為2008至2022年。納入原始研究最多為37篇，最少為7篇；樣本量最大為2 922例，最少為621 例。治療組干預措施包括單用小青龍湯或小青龍湯加減，小青龍湯/小青龍湯加減/小青龍顆粒/小青龍湯合劑聯合西醫常規治療；對照組干預措施皆為西醫常規治療。6 篇［37-42］納入的文獻對其原始研究進行了偏倚風險評價，2 篇［38，41］文獻使用Jadad 量表評分，4 篇［37，39-40，42］文獻使用Cochrane 偏倚風險評估工具，1 篇［43］文獻未進行偏倚風險評價。所納文獻僅1篇［40］提到資金資助。

表2 納入研究的基本特征

2.3 主要結局指標及療效評價

2.3.1 總有效率 6 篇文獻［37-38，40-43］對總有效率進行分析，森林圖均顯示干預組效果優于對照組，說明小青龍湯聯合西醫治療相比于純西醫治療方案對于支氣管哮喘的總有效性更高。2 篇文獻［42-43］對臨床控制率進行了分析，結果顯示使用小青龍湯組的臨床控制率要優于使用常規哮喘治療藥物的臨床控制率。

2.3.2 肺功能指標 5 篇文獻［37-40，42］對FEV1 進行了合并分析，結果示小青龍湯加減聯合西藥治療能提高患者FEV1水平。3篇文獻［38-40］以FEV1/FVC作為評價指標，評價表明小青龍湯組在提高患者FEV1/FVC 水平方面收效顯著，較常規西藥組療效更佳。1 篇文獻［37］對FVC 進行了評價，結果示聯合治療組在改善FVC 方面更加明顯。4 篇文獻［42］針對PEF 進行分析，結果示小青龍湯聯合西醫治療可提高患者PEF水平。

2.3.3 中醫證候積分 3 篇文獻［38-40］合并分析了喘息癥狀積分，結果示小青龍湯組能顯著改善喘息癥狀積分，優于常規西藥組。1篇文獻［39］評價了哮鳴音積分，結果示小青龍湯組能很好地改善患者哮鳴音癥狀積分，明顯優于常規西藥組。1 篇文獻［38］對咳嗽癥狀積分進行了分析，結果示小青龍湯聯合西醫治療相比于純西醫治療支氣管哮喘對咳嗽癥狀緩解效果更好。

2.3.4 IgE、EOS 2 篇文獻［37，39］合并分析了IgE 指標，結果示小青龍湯組能顯著減低IgE 水平，較常規西藥組療效更佳。3 篇文獻［37，39-40］以EOS 作為評價指標，結果示小青龍湯組能顯著降低EOS 水平，療效好于常規西藥組。

2.3.5 安全性評價 2 篇文獻［39-40］對不良反應進行了描述性分析，主要在于腹瀉、惡心、食欲減退等消化道反應，還有表現在失眠不安等精神反應，而且發現的不良反應可以根據臨床對癥處理后緩解或消失。

2.4 報告質量評價結果

見表3。7 篇研究的PRISMA 評分為15～24.5 分，1篇［37］報告相對完整，5 篇［38-42］報告有部分缺陷，1 篇［43］報告為嚴重缺陷。其中完整檢索策略、注冊及預案、資金支持、利益沖突、數據可用性條目等條目缺失最為嚴重。

2.5 方法學質量評價結果

見表4。依照AMSTAR 2 評分條目評價7 篇納入研究的方法學質量，僅1 篇［37］文獻質量評級為中級，其余皆為極低。降級原因如下：1 項研究［40］對PICO要素描述不全，缺少結局指標；6 項研究［38-43］均未提前注冊或發表前期研究預案；7 項研究均明確說明僅納入RCT 干預研究，但都未解釋納入RCT 的理由；6 項研究［38-43］僅對中英文數據庫進行檢索，未補充檢索納入文章的參考文獻、紙質雜志、灰色文獻等；4項研究［38-40，43］未提及由2人獨立完成數據提取；6項研究［38-43］未列出文獻篩選時詳細的排除清單和理由；1項研究［43］在描述基本特征時不充分，5 項研究［38-42］未描述干預/對照措施中相關的劑量；1 項研究［43］未評估納入文獻的偏倚風險；7 項研究均未報告開展原始研究的資金來源；2 項研究［41，43］未充分解釋結果中異質性的原因；3項研究［38，40，42］未檢驗發表偏倚，和/或討論其對結果的影響；6 項研究［37-39，41-43］未描述資金來源，和/或聲明利益沖突關系。

表4 納入研究的AMSTAR 2評價結果

2.6 證據質量評價結果

見表5。運用GRADE 系統工具對納入研究的結局指標進行評級，共31 項結局指標，其中總有效率6項、臨床控制率2 項、FEV1 5 項、FVC1項、PEF4 項、FEV1/FVC 3項、EOS 3項、IgE 2項、喘息癥狀積分3項、咳嗽癥狀積分1項、哮鳴音積分1項。結果示中等質量證據2 項，低等質量證據8 項，極低質量證據21 項，無高等質量證據。

表5 納入研究的GRADE證據質量評價結果

3 討 論

系統評價在循證醫學證據分級體系中被認為是臨床研究證據中最高級別的證據，但由于是基于原始研究文獻的二次評價，其質量會受到諸多因素的影響，如原始研究的質量、系統評價方法及評價者本人專業知識和觀點等［44］。因此本研究納入7篇小青龍湯治療支氣管哮喘的系統評價進行再評價，以期為小青龍湯在支氣管哮喘中的應用提供更全面的循證依據。

本研究所納入SR/Meta 結果顯示，小青龍湯干預治療支氣管哮喘急性發作期，可有效改善肺功能指標，延緩肺功能惡化的進展；明顯緩解喘息、咳嗽等癥狀，提高患者的生活質量；降低嗜酸性粒細胞計數及免疫球蛋白E計數，從而減輕了機體的炎癥反應；在不良反應方面，雖出現了神經系統如失眠、嗜睡，消化系統惡心、腹瀉等癥狀，但經臨床對癥治療后很快得到了控制和緩解，安全性良好。

經PRISMA 條目評價后顯示研究報告質量偏低，影響結果的主要原因有：1）多數研究未說明資料庫的檢索方法，亦未解釋說明檢索策略如何使用；2）未描述用于呈現或合成的數據所需的任何方法，例如處理丟失的摘要統計信息或數據轉換，未詳細描述用于制表或直觀顯示單個研究和綜合結果的方法，雖然描述了用于綜合結果的方法，但未提供選擇的理由，部分研究未描述為評估綜合結果的穩健性而進行的任何敏感性分析；3）多數研究未描述用于評估由于綜合結果缺失（由報告偏差引起）而導致的偏差風險的任何方法；4）在描述檢索和選擇過程的結果中未使用流程圖，亦未引用可能看起來符合納入標準但被排除在外的研究，并解釋為什么他們被排除在外；5）納入文獻中僅1 篇提供了注冊信息及注冊號，其余均未提及前期預案及注冊的信息，其制作過程監管缺位，因而有可能偏倚風險較高；6）未描述研究的資金支持來源，以及資助者在研究中的作用；7）多數研究未聲明作者之間是否有潛在的競爭利益；8）多數未報告哪些數據或資料是公開可用的，以及在哪里可以找到它們。

AMSTAR 2 量表評價示所納文獻的方法學質量偏低，關鍵條目未進行充分的報告，主要有以下幾點影響方法學質量的因素：1）多數研究未報告系統評價的方案是否開展實施前就已確定，未提及是否提前注冊或發表研究計劃；2）系統評價納入研究設計類型均為RCT干預研究，但均未解釋納入RCT的理由；3）文獻檢索策略是影響研究結果完整性、可靠性和真實性的重要因素，多數納入的研究未進行全面的文獻檢索及列舉檢索式，在檢索時作者應補充檢索專題數據庫、未發表和在研的臨床研究、納入研究的參考文獻目錄、手工補充檢索重要專業期刊、咨詢專家、灰色文獻等，以減少發表偏倚或其他偏倚對其結果的影響；4）資料提取和數據收集是系統評價中非常重要的一個環節，應制定明確的操作流程和說明，部分研究在進行數據提取時，未提及是否為兩名研究者同時并獨立進行，然后通過商討共識或第三方評判解決任何意見上的分歧；5）在進行文獻篩選時，多數研究僅提供了概括性的排除理由，并未給出具體的清單及詳細的理由；6）作者未查找、關注、報告開展原始研究的資金信息；7）作者調查了結果中存在的異質性，但未給出充分的解釋；8）多數研究未提及發表偏倚，未解釋其對結果的潛在影響；9）多數研究未提及潛在的利益沖突，亦未說明開展該研究所接受的任何資助，容易產生發表偏倚。

GRADE 系統工具評價示結局指標多數為低或極低質量，無高質量證據，并不能作為推薦意見進而促進臨床實踐。主要降級原因在于：1）偏倚風險的出現在于多數原始研究未實施盲法，多數研究也未報道是否有失訪對象以及是否有患者在收效后提前終止研究；2）不一致性的出現在于不同研究結果可能會大相徑庭，作者應針對異質性給出合理的解釋；3）不精確性的出現在于納入的研究患者或者觀察的結局指標相對較少，造成可信區間較寬；4）很多小的、陰性結果的研究未能在期刊公開發表，在進行文獻檢索時未能做到全面，增加了發表偏倚存在的風險。

綜上所述，目前小青龍湯干預支氣管哮喘急性發作期療效肯定、安全性良好，但系統評價整體質量偏低，今后應該規范原始研究的開展及系統評價的實施，以增加證據的可信度。

本研究的主要局限：1）未檢索紙質雜志、灰色文獻，存在一定的選擇偏倚；2）未檢索中、英文之外的其他文獻，有漏檢其他國家符合文獻的可能；3）因量表評價具有主觀性，可能會產生偏倚。

在進行臨床試驗時，應在WHO臨床注冊平臺進行注冊，以確保其實驗設計、實施全過程的透明化，提升其研究質量。對系統評價/Meta 分析應在PROSPERO上進行注冊，以便用于任何時候的系統評價/Meta 分析交流，嚴格按照報告規范和制作流程開展實施，使證據變得更真實可靠，為今后臨床醫生提供更多更有價值的參考。

本次研究報告無利益沖突。