利拉魯肽聯合二甲雙胍對肥胖型多囊卵巢綜合征患者性激素、胰島素抵抗和脂肪細胞因子的影響

馮玉軍,李蕊,張華俊

(秦皇島市婦幼保健院,1.藥劑科;2.婦一科,河北 秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrom,PCOS)是在青春期和育齡期女性中較為常見的一種婦科內分泌紊亂疾病,發病率為8%～13%[1]。該病臨床表現包括月經異常、無排卵性異常子宮出血等,可伴有肥胖、血脂紊亂、多毛等代謝異常體征,并存在胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高雄激素血癥等病理特征,若長期疏于管理,會造成明顯糖脂代謝紊亂,引發2型糖尿病、心血管疾病及子宮內膜癌等遠期并發癥,給患者身心健康造成巨大危害[2]。研究[3]顯示,PCOS患者中伴有肥胖的約為50%,而肥胖型PCOS患者往往有著更嚴重的內分泌代謝紊亂,卵泡發育更差,排卵障礙更嚴重,預后更差。對于肥胖型PCOS不孕患者,治療上以生活方式干預為基礎,伴胰島素抵抗、糖耐量異常者常予以二甲雙胍來改善代謝,但效果常欠佳[4]。利拉魯肽作為一種胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑,在減重及糖耐量異常調節上有著獨特優勢,能夠改善患者胰島功能[5]。然而,目前關于利拉魯肽在肥胖型PCOS患者中的研究應用尚少,其聯合二甲雙胍是否能夠進一步改善患者代謝和月經周期尚不清楚。本研究欲探討利拉魯肽聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者代謝指標、胰島素抵抗和脂肪細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年12月至2022年10月就診于秦皇島市婦幼保健院的100例肥胖型PCOS不孕患者為研究對象。納入標準:(1)年齡18～35歲;(2)符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》中PCOS診斷標準[6];(3)體質量指數(BMI)≥28 kg/m2;(4)未采取避孕性生活12個月以上而未孕;(5)子宮輸卵管造影顯示至少存在一側輸卵管正常;(6)男方精液正常。排除標準:(1)合并2型糖尿病、甲狀腺疾病等其他內分泌疾病者;(2)合并心血管疾病者;(3)腎功能受損者;(4)其他原因(如甲狀腺疾病、高泌乳素血癥等)所致的無排卵性月經失調;(5)嚴重精神異常者;(6)合并嚴重血液系統疾病者;(7)對本試驗用藥過敏者。按照治療方案不同將患者分為二甲雙胍組與聯合組,每組各50例。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準,且與患者簽署知情同意書。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組均予以生活方式干預,包括飲食控制、運動減重等,并于月經或撤退性出血后第5 天開始予以達英-35(拜耳醫藥保健有限公司)口服,1片/次,1次/d,連續服用21 d,連續服用3個月經周期。二甲雙胍組予以鹽酸二甲雙胍片(北京四環制藥有限公司)口服,500 mg/次,3次/d,于餐前服用。聯合組在二甲雙胍組基礎上予以利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司)治療,初始劑量為0.6 mg/次,7 d后劑量調整為1.2 mg/次,經皮下注射,均1次/d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 測量學指標 于治療前和治療后對患者BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)進行計算,BMI=體重(kg)/身高(m)2,WHR=腰圍/臀圍。

1.3.2 性激素指標 于治療前和治療后,在患者月經或者撤退性出血的第2～5天采血3 mL,進行血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)和睪酮(T)的測定,檢測方法均為酶聯免疫吸附法。

1.3.3 糖脂代謝指標和胰島素抵抗指數(HOMA-IR) 于治療前和治療后,在患者月經或者撤退性出血的第2～5天采血,進行空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)的測定,并根據穩態胰島素 β 細胞抵抗指數(homeostasis model assessment insulin resistance,HOMA-IR)來評價胰島功能,HOMA-IR=空腹胰島素×FPG/22.5。

1.3.4 脂肪細胞因子 包括瘦素(LEP)、脂聯素(APN),于治療前和治療后分別采血檢測1次,檢測方法為酶聯免疫吸附法。

1.3.5 隨訪月經情況 于治療結束后對患者進行隨訪,觀察患者月經周期。

1.3.6 不良反應 記錄兩組不良反應如惡心嘔吐、腹瀉等發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者測量學指標比較

治療前,兩組患者BMI和WHR比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者BMI和WHR均降低(P<0.05),且聯合組低于二甲雙胍組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組測量學指標比較

2.2 兩組患者性激素水平比較

治療前,兩組患者血清LH、FSH和T水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組LH和T水平均降低(P<0.05),且聯合組低于二甲雙胍組(P<0.05);兩組FSH水平與治療前無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者性激素水平比較

2.3 兩組患者糖脂代謝指標和HOMA-IR比較

治療前,兩組患者FPG、TG、TC和LDL-C水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者以上糖脂代謝指標均降低(P<0.05),且聯合組低于二甲雙胍組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者糖脂代謝指標和HOMA-IR比較

2.4 兩組患者血清脂肪細胞因子比較

治療前,兩組患者血清LEP、APN水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組LEP均降低(P<0.05),APN均增高(P<0.05);且聯合組LEP水平更低(P<0.05),APN水平更高(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者血清脂肪細胞因子水平比較

2.5 兩組患者隨訪月經周期情況比較

治療結束后對患者進行隨訪,觀察患者月經周期,聯合組月經周期≤45 d者34例(74.00%),二甲雙胍組月經周期≤45 d者21例(54.00%),聯合組月經周期維持情況優于二甲雙胍組(χ2=6.826,P=0.009)。

2.6 兩組患者不良反應比較

治療期間,兩組患者藥物不良反應比較,差異無統計學意義(χ2=0.136,P=0.712)。見表6。

表6 兩組患者不良反應比較 [n(%)]

3 討論

隨著生活方式、環境的改變及現代工作壓力的增大,近年PCOS的發病率呈遞增趨勢[7]。PCOS患者以胰島素抵抗、高雄激素血癥為主要病理特征,并且胰島素抵抗可能是PCOS的始動因素[8]。肥胖會加重胰島素抵抗及內分泌紊亂,使脂肪細胞因子分泌增多進而導致PCOS病情進展[9]。研究[10]表明,肥胖患者進行減重干預有助于胰島素抵抗和高雄激素血癥等代謝異常的改善,并有利于月經的恢復。對于經單純生活方式干預減重效果不明顯的患者,可予以有減重作用的藥物治療,其中以二甲雙胍最為常用,然而也有部分患者單用二甲雙胍效果不明顯[4],因此需要進一步優化減重方案。

本研究結果顯示,治療后,聯合組BMI、WHR水平低于二甲雙胍組,表明利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠更有效地發揮減重作用,改善患者體形。利拉魯肽作為一種GLP-1類似物,受飲食、神經系統的調節,在激素分泌功能損傷后可繼發性誘導、促進胰島素分泌[11]。利拉魯肽可以葡萄糖依賴方式刺激胰島β細胞分泌胰島素,還可作用于胰島α細胞,減少胰高血糖素的釋放[12];同時其還對食欲中樞具有抑制作用,使胃排空延遲,抑制食欲,從而使得能量攝入減少,有效控制體重[13]。研究[14]報道,應用利拉魯肽干預能夠使患者體重降低2%～3%。因此,利拉魯肽的使用有助于控制患者體重,改善體形。

本研究結果顯示,治療后聯合組HOMA-IR、LH和T水平低于二甲雙胍組,表明利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠改善患者胰島素抵抗和性激素水平。高雄激素血癥和胰島素抵抗被認為是PCOS代謝紊亂的主要病理基礎,二者相互作用,共同參與PCOS的發生發展。對于PCOS,理想治療既要改善IR,又要糾正高雄激素血癥。利拉魯肽對胰島素抵抗有改善作用已得到研究[15-16]證實,但其對高雄激素血癥的糾正作用機制尚不明確。有研究[17]報道,過量的胰島素可上調LH結合位點,使LH對卵巢雄激素的刺激增強,這提示胰島素分泌增多可能刺激雄激素的生成。因此推測利拉魯肽可能通過降低體重、改善胰島素抵抗,從而降低雄激素水平。

本研究結果表明,利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠更好地改善患者糖脂代謝,與劉嬌等[18]報道一致。肥胖型PCOS患者由于內臟脂肪堆積,游離脂肪酸大量產生,在肝臟中生成TG并促進膽固醇的生成,最終通過各種途徑引起脂代謝紊亂,表現為TG、TC和LDL-C增高,這不僅會影響LH、FSH的分泌,還會使患者無排卵狀態加重,長期以往還可能誘發心血管疾病,對患者生命健康構成危害。利拉魯肽不僅能夠改善胰島素抵抗,增加胰島素分泌,促進糖代謝,還能夠通過減少能量的攝入而控制血脂,從而有效改善T2DM患者糖脂代謝。本研究結果顯示,利拉魯肽聯合二甲雙胍能夠降低PCOS患者血清LEP水平,升高APN水平。肥胖者脂肪細胞因子分泌異常是其發生代謝紊亂的重要原因。脂肪細胞因子不僅參與PCOS患者體內糖脂代謝,還與生殖內分泌有著緊密聯系[19]。LEP是一種由肥胖基因所編碼的產物,能夠通過介導下丘腦對生殖功能產生調節,促進生殖系統成熟和胰島素抵抗,還對雄激素向雌激素轉變的過程出現抑制,進而導致高雄激素血癥[20]。APN能夠通過介導鞘細胞Lhreceptor基因,對雄激素的產生有著抑制作用[21]。利拉魯肽對LEP、APN等脂肪因子的調節作用,可能歸因于利拉魯肽的使用能夠進一步改善胰島素抵抗,此外,還與利拉魯肽能夠促進棕色脂肪大量產熱,減少內臟脂肪沉積,和減少腹內脂肪含量有關。

本研究還顯示,聯合組隨訪3個月的月經周期維持率高于二甲雙胍組,表明聯合用藥有益于患者月經周期的維持。兩組不良反應發生率無統計學差異,說明聯合用藥不會增加不良反應,安全性較好。本研究存在不足,主要是樣本量小,其所得結果仍需進一步驗證。

綜上,對于PCOS患者,在二甲雙胍干預基礎上加用利拉魯肽能夠更好地降低體重、糾正高雄激素血癥、改善糖脂代謝和LEP、APN水平,有助于月經周期維持,且安全性良好。