西妥昔單抗聯合奧沙利鉑與卡培他濱治療晚期結腸癌的療效及對患者免疫功能的影響

莊佳芳,李揚,徐斌,李迪,陳戰,歐陽山丹

(中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院,1.藥劑科;2.普通外科,福建 廈門 361000)

結腸癌是消化道系統常見惡性腫瘤,是全球第三大惡性腫瘤,也是第二大的癌癥相關死因[1]。由于早期起病隱匿,多數直腸癌患者發現時已屬于中晚期,喪失手術機會。目前,晚期直腸癌主要采用化療進行治療,其中奧沙利鉑聯合卡培他濱的化療方案是臨床常見選擇,能夠抑制病情進展,但療效仍有待提高[2]。近年來,腫瘤的靶向治療不斷發展和應用,靶向藥物聯合化療為抗腫瘤治療提供了新的思路[3]。西妥昔單抗是一種針對表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體,能夠通過阻斷EGFR信號通路,抑制腫瘤的生長,發揮抗腫瘤作用[4]。已有研究[5-6]報道,西妥昔單抗在非小細胞肺癌、食管癌等多種惡性腫瘤中有確切療效,但針對晚期直腸癌的研究報道尚少。本研究旨在探討西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期結腸癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院收治的107例晚期結腸癌患者作為研究對象。納入標準:(1)診斷為結腸癌,參照2017年《中國結直腸癌診療規范》中診斷標準[7];(2)臨床分期屬于Ⅲ或Ⅳ期;(3)存在可測量的病灶;(4)美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分;(5)年齡≥18歲;(6)入院前未進行任何抗腫瘤治療。排除標準:(1)伴嚴重肝腎功能障礙者;(2)伴有嚴重血液系統疾病者;(3)合并其他惡性腫瘤者;(4)合并免疫系統疾病或近兩周有服用過對免疫功能水平有影響的藥物者;(5)孕婦或處于哺乳期女性;(6)臨床資料缺失者。根據治療方式不同將患者分為對照組(n=52)和試驗組(n=55)。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過本院倫理審批,入組對象對治療方案及相關檢測均知情同意。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組予以奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司)130 mg/m2,第1天,靜脈滴注2 h;并予以卡培他濱片(齊魯制藥有限公司)1 000 mg/m2口服,2次/d,連續服用兩周然后停藥1周。試驗組在對照組基礎上,予以西妥昔單抗(默克制藥(江蘇)有限公司),第1天,劑量為400 mg/m2,靜脈滴注,第8 天和21天的劑量都調整為250 mg/m2。兩組均以21 d為1個療程,治療兩個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 生活質量 于治療前和治療后,通過karnofsky評分(KPS)的測評來反映患者健康狀況和生活質量,評分越高,說明生活質量越好[8]。

1.3.2 血清腫瘤標志物 于治療前和治療后,抽取患者空腹靜脈血5 mL,離心(4 ℃、3 000 r/min、離心半徑為13.5 cm),留取血清,進行癌胚抗原(CEA)和糖類抗原199(CA199)的測定,檢測方法均為酶聯免疫吸附法。

1.3.3 免疫功能 于治療前和治療后,抽取患者外周血,進行T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T細胞)的檢測,采用流式細胞儀(美國BD公司)進行,計算CD4+/CD8+。

1.3.4 不良反應 對兩組治療期內不良反應情況進行觀察并記錄。

1.4 療效評價

療程結束后對患者進行療效評估,參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[9]。療效等級包括四個等級,即完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD),計算客觀緩解率(ORR)=(CR患者例數+PR患者例數)/每組總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

與對照組進行比較,試驗組總有效率顯著提高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者KPS評分比較

治療前,兩組KPS評分無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組KPS評分均增高(P<0.05),且試驗組KPS高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者KPS評分比較分)

2.3 兩組患者血清腫瘤標志物比較

治療前,兩組血清CEA和CA199水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組CEA和CA199水平均降低(P<0.05),且試驗組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.4 兩組患者免疫功能指標比較

治療前,兩組血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均降低(P<0.05),但試驗組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能指標比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

患者不良反應包括惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少等,均為Ⅰ～Ⅱ級,兩組不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。見表6。

3 討論

手術切除是結腸癌治療的首選,但大部分患者發現時已屬于晚期,喪失手術機會,預后極差[10]?；熓峭砥诮Y腸癌的主要治療手段,但部分患者對化療敏感性不佳,使得化療療效不理想。如何進一步提高晚期結腸癌患者抗腫瘤療效是研究者面臨的一大問題。隨著分子生物學的不斷發展,腫瘤的靶向治療已獲得極大突破;但分子靶向治療的研究側重于復發性結直腸癌患者,對于晚期結腸癌一線治療的臨床數據仍存在較大空缺。

本研究中,試驗組ORR高于對照組,表明西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱化療能夠提高晚期結腸癌的療效,與既往報道[11]類似。西妥昔單抗是一種新型靶向治療藥物,能夠通過與EGFR靶向結合,阻斷EGFR介導的信號通路,進而發揮抗腫瘤作用[12]。西妥昔單抗還能夠產生化療增敏作用,增強化療藥物對腫瘤細胞的殺滅作用,促進腫瘤細胞凋亡[13]。此外,西妥昔單抗具有適宜的親和力,在與腫瘤細胞表面EGFR有效結合的同時,不會對正常組織產生傷害[14]。奧沙利鉑聯合卡培他濱是結直腸癌的常用化療方案,療效確切。因此,本研究使用西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療晚期結腸癌,其提高療效原因可能在于:(1)西妥昔單抗通過阻斷EGFR信號通路,能夠促進抑制腫瘤細胞增殖,這是其單獨產生的抗腫瘤作用;(2)西妥昔單抗對放化療有增敏作用,能夠增強化療的抗腫瘤作用[15],因此二者聯合應用能夠提高療效。本研究還顯示,治療后,試驗組KPS評分高于對照組,表明西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱治療晚期結腸癌能夠改善患者生活質量。

血清腫瘤標志物水平的檢測不但能夠輔助診斷結腸癌,還可用于療效評價和預測判斷。CEA、CA199是結直腸癌的常用腫瘤標志物,能夠反映患者病情嚴重程度,其聯合檢測在結直腸癌診治中有著廣泛應用[16]。本研究結果顯示,治療后,試驗組血清CEA、CA199水平顯著低于對照組,表明西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療晚期結腸癌能夠降低患者血清腫瘤標志物水平,這也從分子水平反映了西妥昔單抗的增效作用。

本研究結果顯示,治療后,兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均降低,但試驗組高于對照組,表明西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療能夠改善晚期結腸癌患者免疫功能。免疫功能與腫瘤的增殖、轉移密切相關[17]。癌細胞的增殖可引起患者機體免疫力下降,此外,化療藥物的毒副作用也會影響機體免疫系統,使得患者免疫功能降低。研究[18]顯示,結直腸癌化療患者存在細胞免疫功能低下,表現為CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平下降。研究[19]發現,西妥昔單抗具有增強抗腫瘤免疫力的作用,因此能夠上調CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平,改善患者免疫功能的重要原因。本研究還顯示,試驗組不良反應發生率與對照組相比無統計學差異,表明西妥昔單抗不會增加不良反應,安全性良好。

綜上,本研究表明,對于晚期結腸癌患者,西妥昔單抗聯合奧沙利鉑、卡培他濱化療治療可有效降低患者血清腫瘤標志物水平,改善患者免疫功能,提高療效,且不增加不良反應。