免除倫理審查的思考與實(shí)踐

黃櫻碩,左 旭,李 悅,邢荔函,郭水龍,謝苗榮

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院科技處,北京 100050;2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會,北京 100050)

習(xí)近平總書記在黨的二十大報(bào)告中指出“必須堅(jiān)持科技是第一生產(chǎn)力、人才是第一資源、創(chuàng)新是第一動力,深入實(shí)施科教興國戰(zhàn)略、人才強(qiáng)國戰(zhàn)略、創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略,開辟發(fā)展新領(lǐng)域新賽道,不斷塑造發(fā)展新動能新優(yōu)勢”[1]。

臨床研究作為科技創(chuàng)新、學(xué)科建設(shè)、研究型醫(yī)院建設(shè)的重要組成部分,各衛(wèi)生行政部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)對其重視程度不斷提升。 與此同時(shí)前沿生命科學(xué)領(lǐng)域的研究也在飛速發(fā)展,交叉醫(yī)學(xué)、類器官、合成生物學(xué)、腦科學(xué)、人工智能都是近年來的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。面對不斷增加的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的需求,優(yōu)化倫理審查流程、提高倫理治理能力水平、在規(guī)范的前提下盡可能為研究人員減負(fù)成為上述研究實(shí)施過程中需要面對的共性問題和關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。為此,2023年2月27日,國家衛(wèi)生健康委員會、教育部、科技部、國家中醫(yī)藥管理局四部門聯(lián)合公開發(fā)布《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下簡稱《辦法》),旨在“促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究健康發(fā)展,規(guī)范涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查工作”?！掇k法》更加強(qiáng)調(diào)突出倫理審查的作用,從“倫理審查委員會、倫理審查、知情同意、監(jiān)督管理”等層面進(jìn)行規(guī)定和指導(dǎo),其中第三十二條提出“可以免除倫理審查”的幾種情況。

1 國際倫理審查豁免的情況

美國在2015年對《聯(lián)邦通則》進(jìn)行修訂時(shí)就提出了針對某些特定低風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)行免除審查的規(guī)定條款,2017年正式發(fā)布[2],對知情同意、單中心倫理審查和倫理審查監(jiān)管范圍進(jìn)行改革。納入免除審查(豁免倫理審查)的四種情況主要涉及教育和利用公開數(shù)據(jù)的二次研究等。

《聯(lián)邦通則》規(guī)定 “利用生物標(biāo)本進(jìn)行研究可獲得豁免審查的情況:當(dāng)研究者使用的是目前已有的生物標(biāo)本,并且這些生物標(biāo)本屬于公眾資源,則該項(xiàng)研究可以豁免倫理審查?！盵3]

《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)(2016)同樣指出“對公開數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,或通過觀察公眾行為生成研究數(shù)據(jù),可以識別個人或群體的數(shù)據(jù)是匿名或編碼的,該研究可能會被豁免?！?/p>

《生物醫(yī)學(xué)研究審查倫理委員會操作指南》沒有提及免除或豁免倫理審查的條文。

《赫爾辛基宣言》(2013版)[4]明確規(guī)定,所有涉及倫理的法律法規(guī),均應(yīng)在“任何一項(xiàng)受試者保護(hù)條款,都不能在國內(nèi)或國際倫理、法律法規(guī)所制定的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)中被削減或刪除”的前提下進(jìn)行,宣言并未提及“免除或豁免審查”的情況,僅明確了免除知情同意的標(biāo)準(zhǔn)。

2 國內(nèi)倫理審查豁免的情況

2016年原國家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(以下稱“11號令”)僅規(guī)定了“免除知情同意”的情況,未提出免除審查、匿名化、敏感信息等概念。由熊寧寧主編的《倫理委員會制度與操作規(guī)程》(第3版)[5]對免除倫理審查進(jìn)行了規(guī)定,但是2021年發(fā)布的第4版刪除了免除倫理審查的規(guī)定[6]。

已發(fā)表的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)研究中,更多是探討“免除知情同意的情況”,在《辦法》發(fā)布前,以“免除倫理”“倫理豁免”等主題詞幾乎檢索不到醫(yī)學(xué)研究相關(guān)倫理審查的文獻(xiàn),倫理豁免更多聚焦于醫(yī)療行為過程中的豁免情況。

3 《辦法》免除審查的幾種情況分析和探討

基于《辦法》第三十二條幾種情況的前提“使用人的信息數(shù)據(jù)或者生物樣本開展以下情形的涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究,不對人體造成傷害、不涉及敏感個人信息或者商業(yè)利益的,可以免除倫理審查,以減少科研人員不必要的負(fù)擔(dān),促進(jìn)涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究開展?！薄掇k法》中列舉了幾種情況,本文將進(jìn)行討論。

3.1 公開數(shù)據(jù)或觀察數(shù)據(jù)

《辦法》涉及免除倫理審查的第一種情況為“利用合法獲得的公開數(shù)據(jù),或者通過觀察且不干擾公共行為產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究的”。

美國的《聯(lián)邦通則》以及《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(CIOMS)已經(jīng)將利用不涉及個人敏感信息的公開數(shù)據(jù)庫的二次研究納入免除審查的范圍。目前全球范圍內(nèi)的公開數(shù)據(jù)庫可能涉及臨床資料、人口學(xué)資料、基因或染色體、先天性疾病或罕見病(特殊人群)等多種類型,常用的數(shù)據(jù)庫如國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)、英國生物銀行(UK biobank)、美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(National Cancer Database, NCDB)等,這些數(shù)據(jù)庫中,很多質(zhì)量較高、數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)管理規(guī)范,如能有效利用,將會有較高質(zhì)量的研究成果。目前大部分科研人員已經(jīng)逐漸認(rèn)識到公開數(shù)據(jù)庫的巨大科研價(jià)值。以“萬方數(shù)據(jù)庫”為例,截至2023年4月18日,以“公開數(shù)據(jù)庫”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索,共有5 946條結(jié)果,其中中文期刊3 791條,從2015年起,以年均400篇以上的數(shù)量發(fā)表。通過公開數(shù)據(jù)進(jìn)行二次研究如能免除審查,將會進(jìn)一步鼓勵科研人員的積極性,簡化流程,提高研究效率,同時(shí)降低管理成本。

“通過觀察且不干擾公共行為產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究”主要涉及“社會學(xué)及行為學(xué)”領(lǐng)域的研究,重點(diǎn)在于“觀察”和“不干擾”。

3.2 信息數(shù)據(jù)

“辦法”涉及免除倫理審查的第二種情況為“使用匿名化的信息數(shù)據(jù)開展研究的”。

目前在各國個人數(shù)據(jù)保護(hù)法制中主要將“匿名化”(anonymisation)或“去識別化”(de-identification)作為政策工具。

根據(jù)《中華人民共和國個人信息保護(hù)法》規(guī)定,“敏感個人信息是一旦泄露或者非法使用,容易導(dǎo)致自然人的人格尊嚴(yán)受到侵害或者人身、財(cái)產(chǎn)安全受到危害的個人信息,包括生物識別、宗教信仰、特定身份、醫(yī)療健康、金融賬戶、行蹤軌跡等信息,以及不滿十四周歲未成年人的個人信息?！鼻摇疤幚砻舾袀€人信息應(yīng)當(dāng)取得個人的單獨(dú)同意。法律、行政法規(guī)規(guī)定處理敏感個人信息應(yīng)當(dāng)取得書面同意的,從其規(guī)定?！?/p>

同時(shí)《個人信息保護(hù)法》對“匿名化”和“去標(biāo)識化”進(jìn)行了定義,分別為“匿名化,是指個人信息經(jīng)過處理無法識別特定自然人且不能復(fù)原的過程”以及“去標(biāo)識化,是指個人信息經(jīng)過處理,使其在不借助額外信息的情況下無法識別特定自然人的過程”。二者之間區(qū)別的重點(diǎn)在于,匿名化無法復(fù)原,去標(biāo)識化借助一定手段可以復(fù)原。這一法規(guī)對匿名化的定義與國際是一致的[7]。

歐盟在立法中采用的是匿名化(anonymization)這一術(shù)語,出現(xiàn)于2014年通過的《關(guān)于匿名化技術(shù)的意見》[8]和歐洲議會于2018 年開始實(shí)施的《一般數(shù)據(jù)保護(hù)條例》(General Data Protection Regulation,GDPR)中[9]。美國在立法中采用的是去身份化(de-identification)這一術(shù)語,定義為“信息中的直接或間接標(biāo)識刪除的過程”[10]。

全國信息安全標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會于2019年發(fā)布了《信息安全技術(shù) 個人信息去標(biāo)識化指南》并在2021年發(fā)布《信息安全技術(shù) 個人信息去標(biāo)識化效果分級評估規(guī)范》(征求意見稿),根據(jù)標(biāo)識度將個人信息分為四級,分別為“能直接識別主體的數(shù)據(jù)、消除直接標(biāo)識符的數(shù)據(jù)、重標(biāo)識風(fēng)險(xiǎn)可接受數(shù)據(jù)、聚合數(shù)據(jù)”,對應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)程度由高到低。對于匿名化尚未發(fā)布指南以及分級評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

從醫(yī)學(xué)研究的角度來看,醫(yī)療數(shù)據(jù)和醫(yī)學(xué)研究均具有溯源性的要求。從醫(yī)療角度來看,溯源對于醫(yī)療判斷、隨訪、觀察、干預(yù)等各種醫(yī)療行為是必要的,不可或缺的。從研究角度來看,如果研究過程中得出了一些對臨床診治具有指導(dǎo)價(jià)值的科學(xué)發(fā)現(xiàn),或者解答了一些科學(xué)問題,以及可能存在擴(kuò)展研究、增加訪視、獲得更多必要信息以進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)等各種需求,如果完全不能復(fù)原的信息,將會是巨大的資源浪費(fèi),也可能導(dǎo)致研究結(jié)果甚至無效。從醫(yī)學(xué)研究和科學(xué)創(chuàng)新的角度來看,存在一定的局限性。

因此筆者認(rèn)為,通過一定的技術(shù)操作進(jìn)行脫敏(包括各種能夠定位或者識別特定受試者/研究參與者的信息,包括但不限于“姓名、身份證號、電話、住址、門診號、住院號、病案號等信息”),對于研究者而言,無法定位或識別,可以近似認(rèn)為實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)研究范圍內(nèi)的“匿名化”。如果研究者未來需要定位或識別,可以通過技術(shù)手段將脫敏信息回復(fù),但此時(shí)不再符合免除倫理審查的范疇,需要根據(jù)新的方案提交倫理審查。

3.3 已有生物樣本

《辦法》涉及免除倫理審查的第三種情況為“用已有的人的生物樣本開展研究,所使用的生物樣本來源符合相關(guān)法規(guī)和倫理原則,研究相關(guān)內(nèi)容和目的在規(guī)范的知情同意范圍內(nèi),且不涉及使用人的生殖細(xì)胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動的?！?/p>

樣本(不涉及使用人的生殖細(xì)胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因)主要涉及生物樣本庫中的樣本以及本地實(shí)驗(yàn)室剩余樣本,如為回顧性收集已有資料的研究,在已經(jīng)簽署廣泛知情同意的前提下,是符合“在規(guī)范的知情同意范圍內(nèi)”這一要求,且回顧性收集已有資料的研究不涉及新的信息或者樣本的采集,可以免除倫理審查,需要強(qiáng)調(diào)的是,上述條件缺一不可,需要同時(shí)滿足才能免除。如利用已有的生物樣本,但同時(shí)需要獲取其他個人敏感信息,以及未簽署廣泛知情同意,或者進(jìn)行前瞻性研究,均不符合免除倫理審查的條件,不僅需要進(jìn)行倫理審查,也不能免除知情同意。

3.4 樣本庫來源的細(xì)胞株或細(xì)胞系

《辦法》涉及免除倫理審查的第四種情況為“使用生物樣本庫來源的人源細(xì)胞株或者細(xì)胞系等開展研究,研究相關(guān)內(nèi)容和目的在提供方授權(quán)范圍內(nèi),且不涉及人胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動的”。

該條的前提條件為:“不涉及人胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作”和“研究相關(guān)內(nèi)容和目的是在提供方授權(quán)范圍內(nèi)”。即應(yīng)獲得提供細(xì)胞人員的授權(quán)或者知情同意。

4 《辦法》免除審查的四種情況的實(shí)踐

4.1 《辦法》發(fā)布前我院實(shí)施免除倫理審查情況

以我院為例,在《辦法》發(fā)布前,以國家和北京市政策作為倫理審查指導(dǎo)原則,符合以下情況的生物醫(yī)學(xué)研究可以免除審查:①在正常的教育、培訓(xùn)環(huán)境下開展的研究,涉及教育、培訓(xùn)測試(認(rèn)知、判斷、態(tài)度、成效)、訪談?wù){(diào)查或公共行為觀察的研究。②利用公共資源的樣本或信息,且研究者無法聯(lián)系受試者。③食品口味和質(zhì)量評價(jià)及消費(fèi)者接受性研究。并且免除審查不適用于“有記錄的個人信息”“兒童和未成年人”“涉及孕婦、胎兒、新生兒、試管嬰兒以及其他弱勢群體”等情況。另外,研究者不能自行判斷“免除倫理審查”,需要提交申請以及研究方案等材料,由倫理委員會主任委員審核決定并簽發(fā)意見后生效。

4.2 《辦法》發(fā)布后我院落實(shí)免除倫理審查情況

4.2.1 免除倫理審查的原則

在推進(jìn)和落實(shí)《辦法》執(zhí)行中和涉及“免除倫理審查”的工作中,我院采取了以下原則:

①主要研究者(principle investigator,PI)負(fù)責(zé)制原則。由PI提出免除倫理審查申請,根據(jù)研究實(shí)際情況填寫免除倫理審查申請表格,并對提交文件真實(shí)性負(fù)責(zé)。如果涉及使用匿名化數(shù)據(jù),需承諾當(dāng)次研究不會涉及恢復(fù)匿名化的原始信息且獲取的信息無法定位和識別至特定的受試者。

②嚴(yán)格管理原則。如果發(fā)生以下情況:主要研究者的判斷和倫理秘書審核反饋意見不一致;根據(jù)研究項(xiàng)目,較難判斷是否符合免除審查或存在較大爭議;如果免除倫理審查可能存在較大風(fēng)險(xiǎn)或者不符合倫理原則則不能免除倫理審查。

③動態(tài)調(diào)整原則。在實(shí)施過程中根據(jù)主要研究者知曉率和判斷正確率情況、研究存在的倫理風(fēng)險(xiǎn)情況、判斷一致率情況等進(jìn)行監(jiān)管評估,追蹤實(shí)施效果,并根據(jù)可能的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和問題進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化操作、流程的動態(tài)調(diào)整。

④“11號令”并行原則。根據(jù)國家政策及規(guī)定,繼續(xù)保留“11號令”免除知情同意的相關(guān)規(guī)定,如不符合免除倫理審查,但符合免除知情同意的情況,繼續(xù)延續(xù)“11號令”免除知情同意的管理。

4.2.2 免除倫理審查的判斷

首先判斷是否符合《辦法》中的四種情況,對于第二種、第三種情況分別予如下管理:

第二種情況——“使用匿名化的信息數(shù)據(jù)開展研究的”,需要同時(shí)符合條件:①回顧性收集已有資料的研究;②研究者獲得的信息數(shù)據(jù)無法定位和識別特定受試者,即相當(dāng)于對于研究者實(shí)現(xiàn)了“匿名化”處理;③研究者承諾不會恢復(fù)可以定位和識別特定受試者的信息。如果研究者恢復(fù)可識別特定受試者的信息,或進(jìn)行前瞻性研究或干預(yù),則均不能免除倫理審查和免除知情同意(已經(jīng)簽署規(guī)范的廣泛知情同意的情況除外),則需按照新的項(xiàng)目申請并進(jìn)行倫理審查。

第三種情況——“使用已有的人的生物樣本開展研究”,包括生物樣本庫的樣本以及本地實(shí)驗(yàn)室剩余樣本,需要同時(shí)符合條件:①回顧性收集已有資料的研究;②已經(jīng)簽署過廣泛知情同意書或其他符合倫理原則的知情同意書;③不涉及使用人的生殖細(xì)胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等情況。

對于《辦法》第三十二條的第一種和第四種情況,較易判斷且爭議較少,可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行判斷和管理。

4.2.3 免除倫理審查的流程

免除倫理審查目前僅在研究者發(fā)起的臨床研究(investigator-initiated trial,IIT)中試行,以注冊上市為目的的藥物器械臨床試驗(yàn),根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)定,均不能免除倫理審查。

目前我院臨床研究(特指“IIT”)通過臨床研究一體化平臺管理,在進(jìn)行項(xiàng)目申請時(shí),研究者可以直接填寫項(xiàng)目信息,對于回顧性收集已有資料的研究,系統(tǒng)自動彈出免除倫理審查調(diào)查表供研究者填寫,對項(xiàng)目信息的真實(shí)性承諾,由系統(tǒng)進(jìn)行初步自動化判斷是否符合免除倫理審查。如果系統(tǒng)判斷不符合免除審查,則進(jìn)入正常流程。如果系統(tǒng)判斷符合免除倫理審查,倫理秘書介入判斷,如不符合免除審查,進(jìn)入正常流程,如符合免除審查,秘書簽署接收回執(zhí),提交倫理委員會主任委員簽字及倫理委員會蓋章,形成有效的《免除倫理審查調(diào)查表》,同倫理審查批件在效力上是等同的,同時(shí)也符合我院關(guān)于免除倫理審查的四項(xiàng)原則,詳見圖1。

圖1 我院根據(jù)《辦法》實(shí)施免除倫理審查的流程圖

當(dāng)研究方案與《辦法》涉及的四種情況存在爭議時(shí),采取從嚴(yán)原則,即仍按照原有的審查指南執(zhí)行。所有的項(xiàng)目信息、文件信息、主要研究者填寫的承諾及電子簽名、倫理秘書的反饋意見、倫理批件或《免除倫理審查調(diào)查表》的主任委員簽字及倫理委員會蓋章均長期保存在臨床研究一體化平臺,用于存檔和溯源。

《辦法》的出臺,是對倫理審查工作的一次優(yōu)化和調(diào)整,“免除倫理審查”給倫理委員會委員、倫理管理人員、研究者帶來了新的挑戰(zhàn),基于《辦法》的規(guī)定,深刻理解“免除審查”的情況和條件,在堅(jiān)守“倫理原則”的前提下探索提高審查效力和為研究者減負(fù)的新流程、新模式,提高科研服務(wù)管理能力,是每個醫(yī)療機(jī)構(gòu)和倫理委員會的共同任務(wù)。在實(shí)施過程中,加強(qiáng)監(jiān)管評估,制定符合科研管理、臨床研究和倫理審查理論和實(shí)踐的“免除倫理審查”流程并不斷優(yōu)化,仍需積極探索。