罕見病研究數據采集和應用的現狀及倫理學思考*

張 文,閆曉婷,許 瑩,張欣欣,李 倩,左 煌

(西安交通大學第一附屬醫院醫療信息管理辦公室,陜西 西安 710061)

罕見病(rare diseases),又稱“孤兒病”(orphan disease),是一種在人群中發病率極低的疾病[1]。近年來,隨著罕見病研究的不斷推進,我國在罕見病診療、用藥、政策保障、流行病學調查及注冊登記平臺建設等方面有了較大進步,但因我國罕見病研究起步較晚,罕見病診療與研究資源分散,大規模流行病學數據基礎薄弱[2],因此與發達國家還有一定差距[3]。目前對于罕見病倫理方面的研究,主要集中在國家政策[4]、診療保障體系[5-7]、臨床研究[8]、罕見病藥物研發[9]等方面涉及的倫理問題,關于罕見病數據收集及應用的倫理學研究較少。本文將重點闡述我國罕見病數據體系發展現狀及數據收集和應用過程中的倫理問題。

1 罕見病研究數據的特點及發展現狀

1.1 罕見疾病流行病學數據缺乏

罕見病流行病學數據的收集可以明確國家或地區罕見病發病情況以及變化趨勢、支持罕見病相關的流行病學分析以及研究,并為估算國家或地區罕見病疾病負擔以及實施罕見病保障所需衛生資源提供基礎數據[10]。罕見病流行病學數據主要包括患者社會人口學特征、患者疾病情況及治療情況、就醫經濟負擔情況、生存質量[11-12]等指標。主要指標見表1。

表1 罕見病患者流行病學指標匯總

罕見病流行病學調查效率極低,流行病學數據相比一般疾病匱乏。2018年,國家衛健委會同相關部門印發了《第一批罕見病目錄》,首次明確了我國罕見病的概念和病種范圍,劃定了管理范疇。2023年,我國發布了《第二批罕見病目錄》,收錄了86種罕見病。2019年10月,國家罕見病診療直報系統上線,意在了解中國罕見病流行和疾病負擔情況,迄今采集條目56項,累計登記病例數57萬例,近400家醫院參與了病例注冊。同時,罕見病單病種的流行病學調查也有新進展,2020年,國內規模最大的重癥肌無力流行病學調查結果公布,研究結果公布了我國重癥肌無力的發病率、集中發病年齡組、住院死亡率、主要死因及主要合并癥、主要支付方式及醫保覆蓋率等內容[3]。北京協和醫院也報道了部分罕見病單病種的隊列研究,如小于18歲IgG4-相關疾病(IgG4-RD)患者的研究,包括人口學特征、臨床表現、受累器官等[13]。2023年9月,我國發布了《第二批罕見病目錄》,收錄86種罕見病。目前,我國共有207種罕見病納入目錄。我國罕見病流行病學數據已有部分積累,但目前仍未形成國家層面統一的數據收集體系,全面的流行病學調查結果未公開,且罕見病流行病學調查范圍存在地域性,數據的質量評價也鮮有報道。

1.2 罕見病臨床診療數據庫分散

罕見病具有高致殘、致畸、致死的特點,而且由于其病因復雜、單一技術平臺無法確診、臨床醫生認知度有限等原因,導致罕見病診斷困難[14],數據顯示,超30%的罕見病要經過 5～10名醫師才可確診[15]。此外,確診后能否得到有效治療是罕見病患者面臨的最大困難[8]。如何為罕見病診療提供豐富的樣本資源,積累豐富的診療經驗,是罕見病診療數據庫建立的主要目的。罕見病臨床診療數據一般包括門診及住院過程中的癥狀、體征、檢查、診斷、用藥、治療路徑、診療過程、院內的疾病轉歸信息、生物樣本信息及基因檢測報告等,數據主要來源于醫保數據庫、患者在院期間的HIS系統、電子病歷系統及病案系統,少部分來源于醫生或罕見病管理人員詢問形成的數據收集卡填報。2017年6月,北京協和醫院聯合全國20家優勢醫院建立罕見病在線注冊登記平臺(National Rare Diseases Registry System of China, NRDRS),主要內容包括臨床信息庫和生物樣本庫兩部分,意在建立罕見病臨床隊列研究平臺。該平臺建立了規范的平臺管理流程,為罕見病數據質量提供了保證,同時推動我國罕見病臨床診療能力提升。目前該系統已建立了190余個臨床研究隊列,實際注冊病例超7萬例,覆蓋171種/類罕見病。在醫院罕見病前端數據收集方面,北京、上海、山東、四川等省市也進行了深度研究,通過不同形式建立罕見病數據采集上報系統,為罕見病上報登記數據的質量和數量提供了保證。

1.3 臨床藥物實驗數據獲取困難

治療罕見病的藥物通常叫做孤兒藥。第一批目錄的121種罕見病中,有86種罕見病有藥可治,大部分為進口藥物,且現階段,仍有9種未在我國上市[16]。第二批罕見病目錄納入的86種罕見病中,有26個疾病已有相關藥物在國內獲批上市。總體來說,國內的罕見病藥物研發進展緩慢,主要原因有:患者人數少,藥物實驗招募困難;孤兒藥市場份額小,投入與回報懸殊[17]等。在藥物研發過程中,實驗數據的收集,以及藥物使用后數據的收集工作,將為后續的罕見病藥物研發奠定重要的數據基礎。此外,利用醫療健康大數據發現老藥在罕見病領域的新用法,也是罕見病藥物研發的一個重要方面[18],我國的中藥二次開發,即將原有名優中藥通過上市后臨床研究,獲得新臨床證據,應用于罕見病治療,已成為研究熱點之一[19]。

1.4 罕見病隨訪數據有待加強

就診或住院后隨訪,不僅可以獲得治療的療效數據,同時可以獲得患者病情發展、生存狀態、生存質量等數據。從隨訪內容看,罕見病患者的隨訪包含兩個方面:基本信息及病情信息。基本信息主要包含一般情況、診療信息、診療費用、生存質量等;病情信息主要指不同病種罕見病病情發展的敏感性及關鍵性信息,如影像學檢查、基因檢測、病理報告、癥狀體征等。隨訪的形式一般有電話隨訪、門診隨訪及必要的住院隨訪,隨著信息化的發展,微信小程序、隨訪軟件系統等也普遍應用于患者隨訪工作。

2 罕見病數據的應用

我國罕見病研究初期,數據收集及相關研究工作主要通過對回顧性數據庫的分析提取,數據來源為醫保數據庫及醫療機構電子病歷數據庫等,在此基礎上開展罕見病流行病學、疾病經濟負擔及藥物經濟學相關研究[20]。隨著罕見病研究的進一步推進,對罕見病數據的需求更加全面和深入。國家層面建立相關數據收集平臺之后,各醫療機構也通過建立搜索引擎及院內數據平臺等形式開展罕見病數據收集上報及研究工作。以罕見病數據為基礎的研究主要涵蓋以下幾個方面:①罕見病概念、病種發病率、罕見病人群特征;②藥物研發、藥物經濟學、藥物可及性等孤兒藥相關研究;③罕見病防治、發病機制、診療規范及病種隊列研究;④罕見病疾病經濟負擔及保障政策研究;⑤罕見病患者生存質量及社會支持研究。

隨著遺傳學、生物信息學、人工智能的發展,罕見病研究被賦予了新的動力。尤其是人工智能的發展,使計算機克服罕見病診斷率低、患者數量少、地域分散的缺陷,通過機器學習整合、分析不同來源的罕見病數據,輔助臨床決策,提高了罕見病的診療效率[21]。以現代科技為依托,我國應逐步在國家層面建立完善統一的罕見病患者健康監測平臺,并與國際罕見病網絡協作,實現數據融通。通過大數據機器學習建立個性化的罕見病全生命周期健康管理隨訪決策系統,制定針對性的干預方案,引導患者按照要求從自己的生活、運動、飲食習慣等方面進行改善,通過按量服藥、及時復查和定期反饋等方式,改善患者自身的健康狀況,實現罕見病健康管理,提高罕見病患者生存質量[22]。

隨著罕見病數據庫體系的日漸完善,數據指標涉及的范圍及深度會越來越廣,數據的存儲方式、隱私保護、安全性及時效性都是需要關注的問題。罕見病患者相關信息的存儲方式,除了以數據的方式進行存儲外,還包括生物樣本的存儲及影像學樣本的存儲。如何將一個罕見病患者不同生命周期的樣本進行有效安全存儲是面臨的首要問題;人工智能時代的數據,如何在倫理約束范圍內進行共享及研究也是將來需要解決的重要問題。

3 罕見病數據采集和應用中的倫理學原則

數據倫理學的基本倫理問題分為兩方面:一是要促進數據科技的發展和應用,二是要確保對數據后面的人的尊嚴與人權的尊重[23]。罕見病的數據收集,既要保證為罕見病研究做好數據支撐,同時也要尊重和保護患者群體的尊嚴和權利。

3.1 公正原則

公正原則即每個患者都具有平等、合理享受衛生資源或享有公平分配的權利[24]。在罕見病數據收集和應用過程中,關注調查對象人群和地域的公平性,是保證罕見病研究公平開展的重要前提。

3.1.1 罕見病的界定應遵循公正原則

健康公平性是人類社會的基本原則。根據《“健康中國2030”規劃綱要》精神,全民健康,一個也不能少,罕見病患者具有公平獲取資源配置、平等改善自身健康的權利[25]。但是現階段,我國對于罕見病的定義尚不清晰,兩批罕見病目錄涉及的207個病種,遠達不到我國罕見病病種的范圍。未被納入目錄的罕見疾病患者,其社會保障、診療狀況、生存狀況及經濟負擔等情況不能被及時關注。

3.1.2 罕見病救治的地域差異有待改善

醫療資源和診療水平的地區差異不僅會使患病人口集中向診療水平較高的地區流動,還會加重罕見病患者醫療保障的地區和城鄉之間的不平等、不公平[26]。從全國情況看,罕見病患者登記數量、罕見病研究情況、罕見病團體數量、罕見病保障政策傾斜力度及罕見病患者擁有醫療資源的數量等指標均呈東部優于西部、城鎮優于農村的趨勢。因此,罕見病研究過程中關注地域公平,一方面要關注罕見病診療水平發展的地域同步化;另一方面,要做到罕見病數據收集體系地域間的一致性。

3.2 不傷害原則

對罕見病患者而言,不傷害原則是指在罕見病相關數據收集過程中不使患者的身心受到損傷,杜絕責任傷害、控制傷害程度、評估并選擇利大于弊的數據獲取方式[27]。

3.2.1 數據收集過程中的不傷害原則

罕見病數據的收集過程,需要注意是否會對患者造成傷害的問題。首先,收集的數據指標通過什么樣的方式取得,在指標獲得過程中是否會對患者的身心造成傷害,如在了解患者病情時,能通過體格檢查或行為觀察獲得相關信息,不宜刻意讓患者做一些難以達到的動作實現;某些過于昂貴的檢查檢驗,應綜合考慮患者的家庭經濟情況及必要性,將患者的經濟負擔降到最低。其次,在與患者交流過程中,涉及患者隱私及敏感話題是否會對患者及其家庭造成心理精神的傷害,例如,肌萎縮側索硬化癥患者發病年齡多在50～70歲,在詢問患者家族發病情況時,要注意措辭,避免對家族中年輕人造成心理壓力;要平等看待罕見病患者及其家屬群體,在交流過程中不能有過激或者過于憐憫的態度,容易對罕見病患者及家屬造成心理傷害。總之,數據指標的收集要遵循可獲得性和傷害最低原則。

3.2.2 對兒童的最低傷害原則

疾病相關藥物實驗及臨床試驗,通常是完成對成人的實驗及研發之后,再開展針對兒童的研發,以保障兒童受試者的權益。罕見病相關實驗的風險預知較差,兒童自身的身體承受能力較弱,因此在開展研究設計的過程中,首先要遵循先成人后兒童的原則,同時在兒童臨床試驗中,數據指標的設定、實驗劑量的把控,應該更加謹慎。對于參加臨床試驗的兒童,還要特別注重兒童的心理情緒變化,關注兒童的心理需求,如對家長的依賴、對治療的恐懼等,要更多地付出關注和安慰,盡量將對兒童的身心傷害降到最低。

3.3 尊重原則

在公共衛生領域,當涉及開展人群研究的內容時,尊重原則就是尊重人的尊嚴和隱私;在對相關數據進行運用時,尊重原則主要是獲得患者知情同意、尊重患者隱私、尊重知識產權;以網絡為載體的大數據時代,對數據的運用還要尊重網絡倫理的要求。

3.3.1 知情同意

如何獲得樣本數據提供者的知情同意,是研究數據獲得的基礎。知情同意包含兩方面內容,首先是風險告知,其次是數據使用的知情同意。知情同意書要做到內容完整、語言易懂,特別要考慮研究對象的年齡及文化程度。要充分告知已知和未知的風險,特別是作為診療手段不夠明確和成熟的罕見病,要著重告知罕見病風險的預知較差。罕見病患者中未成年人及精神、認知障礙患者較多,需要其法定監護人簽署知情同意,如果研究對象有部分行為能力,還應得到研究對象的完全知情同意。肌萎縮側索硬化患者,病情波及聲帶時,會造成言語障礙,對意識清晰言語障礙的這類患者,知情同意書的簽訂還需通過特殊溝通征得患者本人同意。

3.3.2 隱私保護

罕見病患者一般存在家族遺傳,其遺傳信息涉及罕見病患者及其親屬的隱私權,可能會導致社會的歧視或偏見,因此在罕見病研究過程中,要嚴格遵守隱私保護原則,避免對患者的生活及身心造成不利影響。如馬方綜合征患者有特殊的身體特征,在將該類患者作為案例進行研究和報道時,要做好隱私保護工作,不能暴露患者的樣貌及其他可識別的身份信息。數據采集及保存、數據提取與使用等過程均與隱私保護密切相關,需要數據采集和使用者樹立高度的隱私保護意識,采取有效的保護措施。

3.3.3 尊重知識產權

現階段,大部分罕見病的研究都來自歷史數據的積累,在對歷史數據提取分析過程中,要尊重數據所有者的知識產權,征得數據所有者或單位的同意后,再進行相關數據的分析。對罕見病研究現狀進行總結的文章或報道,對引用的文獻或咨詢,需注明所引用和參考的數據來源,需要尊重知識產權[28]。

3.4 共享原則

罕見病數據的共享主要指在最大限度保護患者的情況下,實現罕見病數據采集標準的統一,促進罕見病數據的整合、再利用,使有限的罕見病數據發揮最大的價值,為推動人類健康做貢獻。

現階段,我國通過多種方式實現罕見病數據的整合及共享,國家醫院質量監測系統(Hospital Quality Monitoring System,HQMS)中罕見病數據收集模塊、北京協和醫院牽頭建立的國家罕見病注冊系統及國家衛健委牽頭的罕見病診療直報系統,一定程度上實現了罕見病數據的整合,但由于現階段缺乏全面的數據共享機制和管理模式[29],罕見病數據的共享范圍僅限于相關疾病合作團隊,范圍較小,不能發揮罕見病數據的最大作用。

國外對數據共享的制度較多。2016年,歐洲健康數據聯盟倡議使用Go FAIR數據共享原則,原則中定義了數據資源、工具、詞匯和基礎設施應具備的特征,以及第三方如何使用數據。例如,對高度敏感或帶有個人身份的數據明確規定了其訪問數據過程的規則。2020年,澳大利亞、加拿大、英國及美國在世界經濟論壇中共同提議了“打破健康數據障礙”項目,規范了數據使用原則,包括數據的收集、安全存儲、患者隱私、數據共享等原則。在數據共享方面,建立了不同數據的標準化原則。以FAIR原則為基礎,強調數據的可查找性、可訪問性、互操作性及可重復利用性[30]。2021年,全球基因組與健康聯盟(Global Alliance for Genomics and Health, GA4GH)發布了基因及醫療數據共享的國際政策與規則,包括數據的收集規則、關聯原則、數據的使用、機構的注冊流程等[31]。

罕見病數據共享方面,美國國立衛生研究院分別于2008年和2014年成立未診斷疾病項目(undiagnosed diseases program, UDP)和未診斷疾病網絡(undiagnosed diseases netword, UDN),用于收集罕見病生物樣本、相關臨床數據及罕見病家庭的相關信息。為了促進協調溝通及數據共享,制定了數據收集的標準操作程序、生物樣本及相關臨床數據的標準化及患者基因表型的標準描述。與此同時,還制定了保護患者隱私前提下進行數據共享的可行性方案,即在不共享原始數據的情況下進行多中心聯合分析建模,不保存數據,只共享模型的實時副本[32]。

總之,罕見病數據的共享,要建立完善的數據標準指南和共享機制,對于患者數據的保護和隱私問題,去標識化是平衡數據共享和保護的最優選擇。中國罕見病的數據收集體系要加強與國際罕見病網絡的協作,促進國內外罕見病資源的共享,共同迎接全球罕見病挑戰。

3.5 法治化原則

罕見病數據管理的法治化原則,是指罕見病數據收集框架、平臺建設及數據應用應有相關政策和法規支持,以保證罕見病數據收集及應用的合法化,同時保護各方利益。

數據是保證罕見病研究開展的基礎,除傳統的數據獲取及分析方式外,近年來人工智能機器學習在罕見病研究方面也有不同程度的開展。在法律監管方面,我國尚處于初級階段,通常以文件或通知的方式發布,在監管力度及規范性方面層次較低。

英國通過發布《數據倫理框架》引導政府和公共部門合理使用數據,鼓勵數據使用者有責任地創新。該框架總體原則包括透明度、問責制、公平性等方面的內容,規定了直接或間接使用數據的人,規定在數據采集、存儲、分析及共享過程中要遵循框架的核心要求,同時指出在數據使用過程中,要遵守法律和準則、及時審查數據的質量和局限性等[33]。歐盟委員會于2008年成立罕見病國家計劃開發歐洲項目(EUROPLAN),以幫助各成員國建立各國的罕見病國家計劃,其中就包含罕見病的合理定義、編碼和目錄以及罕見病相關數據的收集等內容。各國在制定相應國家計劃的時數據收集及利用均制定了相應的措施,以保證數據登記的可持續性及數據質量[34]。

呼吁從國家層面建立罕見病數據收集及管理機制的相關政策。通過國家層面的罕見病數據登記平臺,制定全國性罕見病調查制度,建立全面的國家級罕見病數據庫[35]。同時建立罕見病數據共享機制,既保證數據的安全性、患者的隱私權,又要推進罕見病相關研究的開展。

綜上所述,隨著罕見病研究及管理工作的不斷推進,建立完善的罕見病數據庫成為加快罕見病研究進程的基礎。倫理學規范既是保障罕見病患者的權益的重要手段,也是指導罕見病數據收集工作的道德準則。在罕見病數據收集過程中,應嚴格遵守公正原則、不傷害原則、尊重原則、共享原則及法治化原則,為罕見病患者提供一定的權益保障,為其診療、用藥、政策保障等提供可靠的循證醫學依據。